肥胖有抗体吗(肥胖影响免疫力的四个方面)

• 1、《细胞·代谢》：抗体竟是肥胖帮凶！北大团队发现，IgG是胰岛素受体的天然抑制因子，脂肪组织积累IgG会导致胰岛素抵抗和慢性炎症
• 2、意大利研究：辉瑞疫苗可能对肥胖者效果较差，抗体水平减少50%
• 3、我国科研团队发现新型“肥胖因子”

《细胞·代谢》：抗体竟是肥胖帮凶！北大团队发现，IgG是胰岛素受体的天然抑制因子，脂肪组织积累IgG会导致胰岛素抵抗和慢性炎症

*仅供医学专业人士阅读参考

有时候我会想，肥胖就像是一场发生在脂肪组织的疾病。在肥胖过程中，脂肪组织失去了原有的功能，发展为胰岛素抵抗、糖代谢和脂代谢受损、炎症、纤维化。

到底是什么让脂肪组织“生病”？答案可能让你意想不到——是我们体内含量最高的免疫球蛋白，IgG，也就是我们通俗认知里的抗体。

近期，北京大学强力、汪丽恒团队在《细胞·代谢》杂志发表论文，研究者们发现，肥胖中，IgG会大量积累在白色脂肪组织内，而且IgG竟然能够直接与胰岛素受体（IR）结合，抢占胰岛素的工作空间，造成胰岛素抵抗，并由此引发后续的一系列代谢问题。

好在，研究者们发现，只要能够干扰IgG的积累，就很有希望让脂肪组织恢复健康、逆转代谢障碍。

论文题图

此前有研究发现，在饮食诱导的肥胖（DIO）中，B细胞会大量浸润脂肪组织。B细胞是生产IgG的主要细胞，研究者们关注IgG也不足为奇。

分析结果显示，喂食高脂饮食（HFD）让小鼠变胖后，小鼠的附睾白色脂肪（eWAT）中累积了大量的IgG，足有对照小鼠的16倍之多。相较之下，小鼠循环中的IgG水平仅增加了1倍，白色脂肪组织外的其他组织也没有观察到IgG的积累。

白色脂肪组织中IgG大量积累

更过分的是，当研究将从胖小鼠分离出的IgG注射给瘦小鼠，每周两次、持续4周，瘦小鼠的白色脂肪中竟然也积累起了IgG，并且已经对小鼠的胰岛素敏感性造成了损伤。

是什么让IgG如此大量累积？此前已有研究发现，积累IgG，靠B细胞多生多产，不如靠IgG循环利用，这一过程依赖的就是新生儿Fc受体（FcRn）。

脂肪组织中，脂肪祖细胞（APC）和巨噬细胞都能表达FcRn。研究者发现，在饮食诱导的肥胖早期，APC表达的FcRn就已经将IgG套牢，IgG积累会吸引巨噬细胞浸润脂肪组织和慢性炎症，与之伴随的IgG的积累还会进一步增加。

这下恶性循环了。

在实验中，研究者们注意到，给瘦小鼠注射IgG后，小鼠的胰岛素敏感性损伤得可以说是非常之快，一夜的功夫就足以导致明显的变化，看来IgG积累多了“毒性”真不是一般的大。

瘦小鼠注射IgG后胰岛素敏感性显著受损

研究者通过实验和AlphaFold2的帮助，发现IgG的Fc段中CH3结构域竟然能够与胰岛素受体的IgLD1结构域结合。

后续实验结果更是发现，胰岛素与胰岛素受体之间的常态解离常数14.76nM，在加入0.52μM IgG共孵育10分钟后，就飙升至30.76nM了。而0.52μM其实还远低于IgG的生理水平（20-67μM≈3-10mg/ml）。

简单来说，IgG其实会和胰岛素竞争与胰岛素受体结合的机会，让胰岛素更难发挥作用，胰岛素抵抗就这样轻易地发生了。

IgG与胰岛素竞争结合胰岛素受体

了解了这一机制，研究者猜测，FcRn可能是肥胖的潜在治疗靶点。

研究者设计了靶向编码FcRn的Fcgrt基因的反义寡核苷酸（ASO），抑制其介导的IgG积累。实验结果显示，ASO显著降低了血浆IgG水平，虽然小鼠的体重和脂肪组成没有变化，但葡萄糖耐量和胰岛素敏感性显著改善了。

ASO显著改善胰岛素敏感性和糖耐量

治疗7周后，可以观察到血浆胰岛素水平降低，白色脂肪组织中脂肪生成基因和棕色脂肪细胞标记物水平增加，说明脂肪组织代谢重塑。

还好还好，还有机会拦截IgG。

不过我还是挺惊讶的，IgG竟然是胰岛素受体的一种天然抑制因子，不知道还有没有其他这样跨次元的神秘联动呢。

参考资料：

[1]Yu et al., FcRn-dependent IgG accumulation in adipose tissue unmasks obesity pathophysiology, Cell Metabolism (2024), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.11.001

本文作者丨代丝雨

意大利研究：辉瑞疫苗可能对肥胖者效果较差，抗体水平减少50%

（观察者网 讯）在挪威宣布辉瑞疫苗对年长者和绝症患者风险太大后，意大利也提出了自己的质疑。

据《卫报》2月28日报道，意大利研究人员在实验中发现，辉瑞疫苗对肥胖者效果较差。相比于健康接种者，肥胖者在注射第二剂疫苗后产生的抗体水平减少了50%。

《卫报》报道截图

2月26日，意大利卫生部的医学博士维努蒂（Aldo Venuti）发表报告称，他和他的同事为248名医护人员接种了两剂辉瑞疫苗，并持续观察了接种者产生抗体的反应。在注射第二剂疫苗7天之后，99.5%的试验者出现了抗体反应，并且反应强度高于从新冠肺炎中康复的患者。然而，肥胖者对于疫苗的反应比较弱。

实验结果显示，在接受辉瑞疫苗的第2剂注射后，肥胖者产生的抗体水平只有健康接种者的50%。虽然现在还不知道这对疫苗的有效性意味着什么，但这可能意味着，肥胖人士要受到足够的保护，或许需要接种额外的疫苗药剂。

“对于新冠患者的发病和死亡来说，肥胖是一个主要的危险因素，”报告写道，“因此必须在这一亚组中制定有效的疫苗接种计划。”

报告还称，这一数据对于新冠疫苗的接种策略具有重大意义，尤其是对于肥胖者而言。在该数据得到更大规模的的研究后，或许可以有助于为肥胖者注射额外剂量疫苗的方案制定。

伦敦帝国理工学院免疫学教授阿尔特曼（Danny Altmann）表示，一直以来，人们都知道接种者的BMI与疫苗的注射效果息息相关。而这篇报告证明了，接种疫苗并不意味着就对病毒免疫，特别是“在一个肥胖率较高的国家”。此外，这篇报告还强调了在接种疫苗之后，仍然需要施行长期的免疫监测计划。

在另一项针对巴西医护人员的研究中，阿尔特曼和他的同事还发现，在BMI较高的人群中，新冠病毒二次感染的现象也更为常见。此外，他们在初次感染病毒后，产生抗体的反应也比较弱。

其实早在去年8月26日，《卫报》曾转述北卡罗来纳大学教堂山分校的一项研究称，新冠疫苗或许对肥胖者效果较弱。此外，对于体重指数（BMI）超过30的肥胖者来说，新冠病毒意味更大的威胁。研究报告显示，肥胖者感染疫情住院的风险比常人增加了113%，死于病毒的风险增加了近50%。有部分原因是肥胖者往往有其他潜在的疾病，另外也可能是他们体内多余的脂肪引起的胰岛素抵抗症等代谢问题。

世界卫生组织（WHO）将“超重”定义为BMI超过25，“肥胖”定义为BMI超过30。《卫报》称，美国和英国是世界上肥胖率最高的国家之二：美国政府数据显示超过40%的美国人肥胖，而英国成年人有超过27%的人肥胖。

除了肥胖者之外，年长者、绝症患者同样需要对辉瑞疫苗“提高警惕”。

当地时间1月18日，挪威药管局（NOMA）官网通报称，截至14日，共有23例接种疫苗后的疑似死亡病例。

药管局在公告中表示，挪威目前正为患有严重基础疾病的老年人和护理院内的人接种疫苗。因此，出现接近疫苗接种时间的死亡在预期之内。

但是，挪威仍然提出，新冠疫苗可能对年长者和绝症患者的风险太大。这是欧洲卫生部门中，迄今为止发表过最谨慎的一份声明。

自欧洲各国开启疫苗接种以来，辉瑞疫苗已经频频受到质疑。

1月底，西班牙一所养老院出现新冠肺炎疫情，院内78名老人全部确诊，7人病逝。养老院工作人员透露，在该院暴发疫情几天前，所有老人刚打完辉瑞的第一剂疫苗。

2月7日，德国一养老院14位老人在接种两剂辉瑞疫苗后，仍确诊感染了变种病毒。

此外，辉瑞曾于2月18日宣布将在美国开展第一批针对孕妇群体的临床试验。但WHO1月8日曾发文称，不建议一些特定人群接种疫苗，其中包括了“大部分孕妇”。

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我国科研团队发现新型“肥胖因子”

新华社武汉5月9日电（记者李伟）我国科研团队近日发现一个新的“肥胖因子”，能通过上调脂肪组织的脂质合成基因表达，抑制机体产热，最终引起肥胖及胰岛素抵抗。《自然·代谢》近日在线发表了这项研究成果。这是记者9日从武汉大学获悉的。

武汉大学生命科学学院宋保亮教授团队发现，肝脏分泌的GPNMB蛋白，是一个新的“肥胖因子”。其前期研究发现，在肝脏合成脂质能力下降的同时，脂肪组织的脂质合成能力会代偿性上调，这表明肝脏分泌某种“肥胖因子”，促进脂肪组织的脂质合成。

从这个现象出发，研究人员发现了肝脏分泌的GPNMB蛋白能显著加重肥胖程度，增加脂肪组织的脂质合成能力，降低能量消耗，加重胰岛素抵抗。而GPNMB蛋白中和抗体能有效逆转肥胖小鼠的表型，减少脂肪组织重量，降低脂肪组织的脂质合成基因的表达，促进脂肪组织产热，并减轻胰岛素抵抗。

这一研究成果表明，GPNMB蛋白就是一个新型“肥胖因子”，相关系列研究已证明靶向GPNMB蛋白对于治疗人类肥胖和糖尿病有借鉴意义。

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