肥胖与自噬(自噬与肾脏疾病)

全国党媒信息公共平台 2025年02月07日 17:25 0

文章目录：

1、贵州医科大学郭兵教授团队在自噬与肥胖研究方向取得新进展
2、如果你能做到这件事，或许真的可以“逆生长”
3、FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中信号通路的研究进展

贵州医科大学郭兵教授团队在自噬与肥胖研究方向取得新进展

来源：【贵州广播电视台-动静新闻】

近日，贵州医科大学贵州省常见慢性疾病发病机制及药物研究重点实验室郭兵教授团队在国际权威期刊《Autophagy》（中科院1区Top期刊，IF:13.3）上发表研究论文“TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defectsin macroautophagyandchaperone-mediated autophagyin adipocytes”。该研究揭示TIGAR通过LRRK2-RAB7B复合体抑制自噬加重肥胖的病理新机制，为治疗肥胖提供了一种新的可能。

肥胖是全球最常见的代谢性疾病之一，它能增加2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和其他心血管疾病的发病率。其主要特征是脂肪细胞中甘油三酯的异常堆积。因此，治疗肥胖症的药物研发一直是医学研究的热点和重点。但是，由于其病因复杂，导致肥胖症的病理机制尚未完全阐明，深入揭示肥胖症的病理新机制和新靶点对于代谢性疾病的防治具有重要意义。自噬（Autophagy）是一种对细胞稳态至关重要的自我降解过程，在脂肪组织的脂质代谢中发挥着重要作用，可以通过脂质动员来维持能量平衡，进而改善肥胖。TIGAR（Trp53诱导的糖酵解调节磷酸酶）已被确认为糖酵解调节因子，它能将糖酵解途径转变为戊糖磷酸旁路，产生大量的NADPH和核糖。目前尚无关于TIGAR在代谢性疾病上的相关报道。

该研究首先从正常饮食喂养的全身性过表达TIGAR转基因小鼠（TG鼠）中观察到明显的肥胖表型，检测到糖脂代谢相关指标出现紊乱。另外，通过非靶向脂质组学检测也发现TG鼠白色脂肪组织中脂质组分明显失调。为了进一步明确其中的分子机制，采用RNA-Seq技术发现在TG鼠白色脂肪组织中Lrrk2和Rab7b基因水平明显上调，同时，研究还发现了TIGAR可以促进富亮氨酸激酶LRRK2和RAB7B相互作用抑制脂肪细胞中脂滴的溶酶体降解。接下来，研究者证实了在3T3-L1脂肪细胞中过表达TIGAR通过抑制LRRK2的泛素-蛋白酶体降解，从而抑制巨自噬和分子伴侣自噬（CMA），最终导致脂质沉积，进而加剧肥胖。另外，本研究还制备了脂肪组织靶向纳米制剂DNL201-NE（DNL201为LRRK2特异性抑制剂），通过尾静脉注射发现DNL201-NE在小鼠脂肪组织中激活了自噬并减轻了小鼠的肥胖。综上所述，该研究表明TIGAR在脂肪细胞中通过富亮氨酸激酶LRRK2抑制巨自噬和CMA，在脂质代谢甚至肥胖中发挥着至关重要的作用。这些研究表明TIGAR有望成为治疗肥胖和代谢相关疾病的关键靶点。

本文来自【贵州广播电视台-动静新闻】，仅代表作者观点。全国党媒信息公共平台提供信息发布传播服务。

ID：jrtt

如果你能做到这件事，或许真的可以“逆生长”

我们真的可以“逆生长”吗？研究发现做好这件事或许真的可以改变衰老进程！

2021年12月，美国阿肯色大学的研究人员在《Aging Cell》（细胞衰老）期刊上发表的一篇研究发现：即使直到晚年才开始锻炼，也可以减缓衰老！

研究发现，运动可以减轻与年龄相关的甲基化转变，减轻骨骼肌的表观遗传衰老，逆转小鼠肌肉8%的表观遗传年龄。

研究人员使用了接近自然寿命结束的老年小鼠，从22-24个月大开始接受训练，然后评估运动如何影响骨骼肌的表观遗传衰老。

他们让老年小鼠每天以最快的速度跑6-8公里，坚持2个月，之后分析发现锻炼的老年小鼠表观遗传年龄比同龄不运动的小鼠年轻了8周。①②

坚持运动的人

确实看着更年轻

细心观察不难发现，不少晚年还能坚持运动的人，无论精气神，还是身体状态，都要看着更年轻一些。

1. 模特王德顺：70多岁帅气T台走秀

2015年一张“白发T台走秀”的照片火遍了全网，那时候照片里的主角王德顺已经79岁了。

他在媒体采访中曾谈到，自己每天会坚持健身2-3个小时。而锻炼的缘由，是因为50岁演哑剧需要用形体表现，于是慢慢把肌肉练了起来。

也或许是因为健身，让他有更充沛的精力，80岁去学打碟做DJ，82岁还去后海和年轻人一起比赛滑冰。

2. 网红奶奶白金芹：70多岁依旧优雅挺拔

2016年“71岁老人健身”的热点一度被大家关注。这位名叫白金芹的奶奶从2005年开始健身，到现在已经坚持了15年，70多岁的老人练起普拉提、蹦床、划船机、战绳一点也不输年轻人。

然而，白金芹40多岁时曾经历过3次住院手术。身体康复后，她意识到健康才是人生最大的财富，认识到健身锻炼的重要性。如今她的身体各项指标正常，充沛的体力让她每天的生活游刃有余。

她在2019年新华网的采访中谈到“我们不能阻止老化，但通过锻炼可以放慢老化的速度。与其把钱花在看病吃药上，不如把钱放在健身上。”③

不得不说，不少人是中老年经历疾病困扰后，才开始运动，结果收获了健康，也收获了年轻。

运动是最便宜、可靠的

“逆生长”方式！

1.对抗血管老化

《美国心脏病学会杂志》2020年刊发的一项研究显示，跑步仅6个月就让血管年轻4岁，而且年纪相对较大的人从跑步训练中受益相对更大。

该研究让之前没有任何跑步经历的普通人进行了为期6个月的训练，结果显示，他们的血压和动脉硬化程度明显降低，相当于血管年龄减少了四年。④

2.减慢皮肤衰老

皮肤的改变最直接体现出身体的衰老，而运动却有助于改善肤质。

中国中医科学院广安门医院皮肤科主任医师宋坪2018年在健康时报刊文表示，常参加体育活动可促进微循环，增加皮肤吸入氧气的能力。另外，常参加体育运动，皮肤中的皮脂腺和汗腺分泌旺盛，有利于皮肤中的废弃物排出，使皮肤变得更光滑。⑤

3.减慢肌肉流失

肌肉随着年龄增长在减少，人老了肉总是松松垮垮、走路颤颤巍巍，但运动可以延缓这个过程。广州医科大学附属第一医院营养科住院医师闫凤2016年在健康时报刊文提醒，坐位抬腿、静力靠墙蹲、举哑铃、拉弹力带等抗阻运动可有效改善肌肉力量和身体功能。

4.减慢心肺衰老

中山大学附属第六医院康复医学科王伟铭2019年在健康时报刊文谈到，有些年轻小伙爬层楼梯气喘吁吁，有些年迈老人一天到晚神采奕奕，差别就在心肺耐力，这是一个人持续进行身体活动的能力，它跟你的生活质量息息相关。而提升心肺耐力的方法，多推荐有氧运动，比如快步走、慢跑、骑自行车、有氧操、游泳等。⑦

5.延缓大脑衰老

美国波士顿大学医学院的一项研究发现，即便只是低强度运动，也能对扩大脑容量、延缓大脑衰老产生明显影响。与那些每天步行不到5000步的人相比，每天达到5000-7499步、7500-9999步、10000步或更多，分别相当于延缓大脑衰老0.45年、1.45年和1.75年。⑧

科学运动记好这3点！

1.运动要持之以恒

与不运动相比，能动起来，固然是好的。但如果想达到最大获益，“规律”二字必不可少。

建议一周能达到150分钟有氧运动，每次30分钟以上。并配合抗阻、拉伸等其他运动。

为什么要讲持之以恒的规律运动？

因为就拿运动降血脂来说，北京安贞医院心内科主任医师马长生在2011年接受京华时报采访时谈到，除了达到一定运动强度外，需要坚持才能取得效果，“三天打鱼两天晒网”的运动方式不但不利于降血脂，还可能加重血脂异常。⑨

2.运动要混合着做

不要局限于一种运动类型，混合运动不仅增强趣味还能减少受伤。⑩

有氧

运动

能增强呼吸和心率，有利于心脏、肺部、循环系统健康。比如，健走或慢跑、跳舞等。

阻力

训练

能增强肌肉，使你更强壮。比如，举重、使用阻力带、利用自重(引体向上)等。

平衡

运动

能预防摔倒。比如，单脚站立、踮脚行走、太极等。

灵活

运动

能伸展肌肉，有利于身体更柔软而敏捷，使你在日常活动中更加行动自如。比如，小腿拉伸、瑜伽等。

3.运动要选择适合自己的

1）结合年龄选：

天津体育学院社会体育与健康科学学院教授李庆雯2019年曾在健康时报微信谈到，各个年龄阶段，身体的灵活性、协调性，各个器官承受性等都不相同，因此每个年龄段都有不同的“黄金锻炼方案”。⑪

18-25岁

成熟期

身体功能处于鼎盛时期，心律、肺活量、骨骼的灵敏度、稳定性及弹性等各方面均达到最佳点。

这个年龄段的人可进行高强度的运动，培养锻炼习惯，提高身体综合素质，为身体健康打下坚实基础。

建议每周进行三次训练，最好有氧和力量训练结合，如健美操、瑜伽结合推举等。

26-45岁

发胖期

生活和事业发展的关键期，很多人都疏于锻炼，肥胖率的发生也变高。

男性依旧要注重肌肉力量的训练，如推举，但要控制好强度，不要过于勉强自己；这段时间女性也要适当进行中低强度的有氧训练加力量性锻炼，如瑜伽、慢跑、游泳等。

46-65岁

衰老期

体力和肌肉量开始下降，运动主要以对抗骨质疏松、肌肉松弛为主，要以安全、简便为原则。

推荐健步走，以改善血液循环、降低体脂率；静蹲、举哑铃等力量锻炼以增强或维持肌肉力量。

65岁以后

老年期

65岁以后身体机能都处于低水平，此阶段主要以提高生活质量、预防跌倒、提升心肺功能为主。

建议做轻柔的有氧运动，并配合适量的力量训练坚实肌肉、强化骨骼，并注意饮食的均衡，适当多补充优质蛋白质、钙质等营养素。

2）结合身形选：

中日友好医院干部保健科主任医师黄铁群2015年在健康时报刊文分享，可以根据自身体型，来选择一些适合自己的运动。⑫

比较瘦弱，身体抵抗力弱锻炼应偏重小负荷的力量训练，比如练上肢可以举杠铃，练下肢可以做半蹲。体重正常，只是臀部、腹部脂肪多，形似苹果应注重锻炼平衡和协调能力，可练跳操、广场舞等。体型胖且体质虚应把减轻体重放在首位，锻炼以训练耐力为主，如骑车、慢跑、快走、游泳等。体格强壮，体重过重锻炼时会给膝关节增加负担。应多进行耐力训练，多做慢跑、骑车、游泳等。

3）结合疾病选：

不少中老年人存在关节、心血管等问题，但不代表不可以运动，反而科学的运动有助于改善身体不适。

关节不太好的人

骨关节炎患者在不加重疼痛和损伤的前提下可进行轻柔的肌肉锻炼和耐力方面的运动，如游泳、骑自行车、健身教练指导下的器械训练等。

注意：骨关节炎急性期、关节肿胀的患者需要限制活动。⑬

心脏不太好的人

冠心病患者运动一定要循序渐进，运动可选择慢跑、自行车、游泳、步行、太极拳等。⑭

2021年北京大学人民医院丁荣晶等发表的一项研究提示，简化杨氏太极拳可作为稳定性心血管病患者特别是老年、体弱、心肺功能差、机体耐力低下者的有效运动康复手段。该研究发现，简化杨氏太极拳不显著增加稳定性心血管病患者的心率和心肌收缩力，而对摄氧能力的改善作用与快走运动相似。⑮

如果你坚持看到了这里，那就从今天开始运动起来吧！

本文综合自：

① Murach K A , Dimet-Wiley A L , Wen Y , et al. Late-life exercise mitigates skeletal muscle epigenetic aging[J]. Aging Cell.

② 2022-01-23 医诺维《运动不怕晚！即使晚年才开始锻炼，也可以减缓衰老》

③ 2019-03-31 新华网《全民健身·乐享生活——银发老人健身房“炫技”》

④ Bhuva A N , D'Silva A , Torlasco C, et al. Training for a First-Time Marathon Reverses Age-Related Aortic Stiffening[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2020, 75(1):60-71.

⑤ 2018-06-22 健康时报《运动健身是最好的护肤品》

⑥ 2016-10-14 健康时报《肌肉衰退多做点抗阻运动》

⑦ 2019-05-03 健康时报《心肺耐力就是你的生活质量》

⑧ 2019-05-14 健康时报《延缓大脑衰老的秘密在脚下》

⑨ 2011-05-08 京华时报《运动不规律会加重血脂异常》

⑩ 2018-05-18 健康时报《运动是抗衰老的良药》

⑪ 2019-06-17 健康时报《一辈子的运动安排表！不同年龄，适合做不同运动》

⑫2015-06-15健康时报《看体型选运动》

⑬2015-07-20健康时报《骨关节炎患者宜做轻柔运动》

⑭2015-10-26健康时报《冠心病患者运动分三步》

⑮袁洁，郭琳，范晓绵，等. 简化杨氏太极拳对稳定性心血管疾病患者血流动力学指标的影响. 中国循环杂志，2021, 36: 272-277.

来源：健康时报

FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中信号通路的研究进展

中国心血管杂志

2025

Chinese Journal of Cardiovascular Medicine

本刊为北大《中文核心期刊要目总览》2023年版入编期刊、科技期刊世界影响力指数（WJCI）报告2024收录期刊、中国科技核心期刊、武大（RCCSE）核心期刊，欢迎来稿！

FUNDC1介导的线粒体自噬

在肥胖性心肌病中

信号通路的研究进展

Research progress on signaling pathway of FUNDC1-mediated mitophagy in obesity cardiomyopathy

唐嘉麟王一帆邓晓桦唐树耿郭中州谭迎

作者单位：510515 广州，南方医科大学第一临床医学院；510280 广州，南方医科大学珠江医院药学部；510515 广州，南方医科大学南方医院重症医学科

通信作者：郭中州，电子信箱：932863394@qq.com；谭迎，电子信箱：tanying1115@163.com

引用本文：

唐嘉麟, 王一帆, 邓晓桦, 等. FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中信号通路的研究进展[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(5): 475-480. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.05.015.

近年来，全球心力衰竭的患病率持续上升，并被认为与超重和肥胖的患病率迅速增加相关。为此，流行病学、临床和实验证据支持存在一种称为"肥胖性心肌病"的独特疾病，其独立于高血压、冠心病和其他心脏病。自20世纪80年代以来，全球超重和肥胖人数持续稳步增加，肥胖症正迅速成为一种影响全球人民健康的流行病。在对成年人的超重和肥胖进行分类时，通常会使用体质指数(body mass index，BMI)作为评估指标，其数值等于体重(kg)除以身高(m)的平方，单位为kg/m。根据当前指南，世界卫生组织(WHO)和美国疾病控制与预防中心(CDC)认为，健康的BMI范围为18.5～24.9 kg/m。如果BMI≥25 kg/m，则被视为超重；如果BMI≥30 kg/m，则被视为肥胖；如果BMI≥40 kg/m，则被归类为严重肥胖或病态肥胖。据报道，已有一些研究将异常线粒体自噬与肥胖性心肌病联系起来。线粒体自噬对维持线粒体质量控制具有积极意义，其机制在于选择性地去除损伤或功能紊乱的线粒体。国内学者Wu等认为，线粒体外膜蛋白含FUN14域蛋白1(FUN14 domain containing 1，FUNDC1)作为一种新的线粒体自噬受体，其缺失会导致线粒体自噬受体缺陷和线粒体质量控制失衡从而导致代谢紊乱。因此，本文旨在探究FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病的发生和发展过程中所起的关键作用，为深入研究肥胖性心肌病的发病机制提供重要基础。

01 肥胖性心肌病

1.1 定义与现状

肥胖性心肌病是一种慢性代谢性心脏病，由肥胖所致，其患者可能有高血压、胰岛素抵抗、睡眠呼吸困难等症状，但其独立于冠心病、高血压和糖尿病等，是以心肌细胞病变为主的疾病，主要表现为不同程度的心室肥厚、左心室舒张功能障碍和心脏泵血能力下降。深入细胞和亚细胞层面，由于肥胖性心肌病患者存在胰岛素抵抗，心肌组织代谢发生变化，促进线粒体功能紊乱导致心肌细胞损伤甚至死亡。同时，由于胰岛素抵抗带来的高胰岛素血症和慢性高血糖，引起心脏中的心肌细胞肥大、凋亡、纤维化，导致心室肥厚和心脏泵血功能降低。此外，这类患者通常存在线粒体功能障碍，主要是由于过量的脂质堆积超过线粒体处理能力，并且活性氧的大量生成无法被及时处理也影响线粒体的正常功能，这些异常进一步导致心肌组织出现代谢紊乱和局部炎症损伤，加速心室重构进程。研究人员利用超声心动图、磁共振成像和放射性核素等检查手段发现，肥胖患者左心室结构和功能紊乱，如向心性重构和舒张功能受损。一般而言，长期肥胖与心脏重构有着密不可分的联系，大量研究证实，长期肥胖将导致左心室心肌细胞肥大、心脏纤维化加剧以及舒张功能障碍，并最终发展成明显的心力衰竭。目前，对于肥胖性心肌病尚无有针对性的治疗药物和方法，但改善饮食和生活习惯可能有利于肥胖患者的健康。

1.2 发病机制

1.2.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指胰岛素靶细胞对胰岛素的反应能力下降，或在整个机体代谢水平上，胰岛素降低血糖的作用受损。大量数据表明，肥胖导致各种组织处于长期炎症状态，特别是脂肪组织。而机体在长期炎症状态下，通过多种途径调节代谢，使机体发生胰岛素抵抗。心脏是一个对胰岛素非常敏感的器官，胰岛素的绝对不足或相对不足都会导致心脏利用葡萄糖的障碍。而肥胖患者的主要特征之一就是胰岛素抵抗，发生胰岛素抵抗将会导致心脏中葡萄糖和脂肪代谢异常，具体表现为葡萄糖、游离脂肪酸和三酰甘油在循环中水平的升高，但心脏摄取和氧化葡萄糖降低，脂肪酸的氧化增加。而上述代谢变化将导致心肌细胞中基因表达的变化，并进一步导致心脏重构和心功能下降，通常表现出左心室重构和心肌收缩功能障碍。

1.2.2 线粒体功能障碍

线粒体功能障碍包括线粒体三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)生成障碍、线粒体自噬障碍、线粒体动力学紊乱和氧自由基累积。在肥胖性心肌病中由于胰岛素抵抗，心肌细胞线粒体利用葡萄糖能力下降，导致细胞更多地依靠脂肪酸氧化来供能。而大量利用游离脂肪酸则导致线粒体耗氧量增加和线粒体解偶联。这些变化使得ATP生成减少、心脏效率降低，由此导致的收缩功能缺陷对于心血管健康构成重大威胁。大量活性氧自由基和强氧化离子会导致线粒体老化或损伤，这部分线粒体会被细胞通过选择性的自噬清除，这种方式被称为线粒体自噬。近年研究发现，线粒体自噬的发生与失衡与心血管疾病的发生有着密切关系，特别是其中由FUNDC1介导的线粒体自噬稳态在肥胖性心肌病中发挥着重要的保护作用。Ren等通过降低线粒体自噬相关蛋白FUNDC1的表达诱导小鼠心肌细胞线粒体内钙稳态失常，进而加重小鼠肥胖性心肌病的表现，表明线粒体自噬在肥胖性心肌病的发生发展中起着关键性作用。

02 FUNDC1与线粒体自噬

2.1 FUNDC1的结构与功能

FUNDC1是一种介导线粒体自噬的特异性受体蛋白，位于哺乳动物线粒体外膜，由155个氨基酸组成，分子大小约17 kD。FUNDC1含有3个高疏水性的α-螺旋伸缩跨膜域，其C端暴露于膜外空间，N端暴露于细胞质，含有50个氨基酸。FUNDC1的N端包含一个典型序列(Y18-E19-V20-L21)，该序列被命名为微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)相互作用区(LC3-interacting region，LIR)。研究显示，该区域能与LC3相互结合，进而促进线粒体自噬。LC3为哺乳动物自噬相关蛋白8(autophagy-related gene 8，Atg8)同源物质，是自噬小体形成过程中的重要角色。实验表明，通过对LIR进行点突变或敲除，可减弱或完全破坏FUNDC1介导线粒体自噬的功能，这一结果提示FUNDC1介导的线粒体自噬对其自身与LC3的相互作用具有高度依赖性。

2.2 FUNDC1介导的线粒体自噬

线粒体自噬对维持线粒体稳态具有积极意义，其机制在于选择性地去除损伤或功能紊乱的线粒体，从而进行线粒体的量控和质控。FUNDC1作为线粒体自噬的特异性受体分子，选择性地对缺氧/线粒体氧化磷酸化解偶联剂羰基氰4-(三氟甲氧基)苯腙[carbonyl cyanide p-(tri-fluromethoxy) phenyl-hydrazone，FCCP]处理作出反应从而介导线粒体自噬。在生理状态下，FUNDC1的LIR序列在13号位丝氨酸(serine 13，Ser13)和18号位酪氨酸(tyrosine 18，Tyr18)处被磷酸化，分别由酪蛋白激酶2(casein kinase 2，CK2)和肉瘤基因(sarcoma gene，Src)激酶完成。该磷酸化过程使FUNDC1与LC3的相互作用关系弱化因而抑制线粒体自噬；在缺氧或FCCP处理情况下，FUNDC1的LIR序列在Ser13和Ser17位点分别被去磷酸化和磷酸化，分别由磷酸甘油变位酶5(phosphoglycerate mutase family member 5，PGAM5)和Unc-51样激酶(unc-51 like kinase，ULK1)完成，该过程强化了FUNDC1与LC3的相互作用关系，促进线粒体自噬。

2.3 FUNDC1介导的线粒体自噬的磷酸化/去磷酸化调控

近年研究发现，翻译后修饰，如蛋白质磷酸化，有调控线粒体分裂过程的作用。在哺乳动物系统中，FUNDC1的磷酸化被发现可阻止FUNDC1的LIR与LC3的相互作用。LC3优先与去磷酸化的FUNDC1结合，使两者间的共定位和相互作用增强。因此，FUNDC1的磷酸化/去磷酸化对调控线粒体自噬起着关键作用。

2.3.1 磷酸化调控

(1)Src与Tyr18：Src激酶是一种酪氨酸激酶，在细胞的成长、分裂、迁移和各类生存信号通路中发挥关键作用。光谱分析显示，Tyr18是FUNDC1的LIR序列中的潜在磷酸化位点，其磷酸化水平经缺氧处理后可降低。Src激酶能够磷酸化FUNDC1中的Tyr18，这一过程依赖于Src激酶的酪氨酸酶活性的促进，从而提高了Tyr18的磷酸化水平。在生理状态下，Src激酶活化，FUNDC1与LC3-Ⅱ疏水端的相互作用因Tyr18的磷酸化而被阻断，进而阻碍线粒体自噬；在缺氧条件下，Src激酶失活，FUNDC1与LC3-Ⅱ疏水端的相互作用因Tyr18被去磷酸化而得到强化，进而激活线粒体自噬。

(2)CK2与Ser13：CK2是一种普遍存在且高度保守的Ser/Thr激酶。对FUNDC1的序列对比预测显示，Ser13高度保守，是一个被酸性氨基酸包围的CK2的一个签名基序，即Ser13及其周围的序列符合CK2底物的特征模板。研究显示，Hela细胞在经CK2抑制剂TBBt(Tetrabromobenzotriazole)处理后，其FUNDC1发生变化，具体表现为Ser13的磷酸化水平降低。此外，在对CK2亚基进行免疫缺失分析中发现，与对照组的Hela细胞裂解液相比，内源性CK2亚基缺失的Hela细胞裂解液磷酸化FUNDC1的功能出现明显下降。上述结果可显示CK2是磷酸化Ser13的激酶。FUNDC1与LC3-Ⅱ中Arg10的相互作用因Ser13被磷酸化而被抑制，从而抑制线粒体自噬。

Tyr18与Ser13均为FUNDC1受到磷酸化修饰的位点，两者的磷酸化共同调控FUNDC1介导的线粒体自噬。非应激条件下，Src和CK2的高活性是保证其对线粒体自噬产生抑制作用的关键。只有结合使用CK2抑制剂(TBBt)和Src抑制剂(PP2和SU666)时会导致线粒体蛋白降解与自噬小体包围线粒体。这些抑制剂的联合诱导依赖于FUNDC1的线粒体吞噬。

(3)ULK1与Ser17：ULK1是Atg1的同源蛋白，并且是哺乳动物细胞中的主要自噬调节剂。FUNDC1被认为可能是ULK1的转接器，并作为ULK1的线粒体定位底物，允许其指导功能障碍的线粒体周围的吞噬细胞重新合成。在缺氧和FCCP处理时，ULK1水平上调并易位至受损线粒体中，与其底物FUNDC1相互作用，并在Ser17处磷酸化FUNDC1。实验证实，FUNDC1与LC3之间的相互作用因Ser17的磷酸化而增强。同时，结构分析指出，在LC3B Lys49和FUNDC1中被磷酸化的Ser17的磷酸基团之间形成了额外的氢键，故而FUNDC1-LC3的亲和力更得以强化，该过程促进线粒体自噬。然而，若FUNDC1中存在ULK1结合缺陷突变体，则会阻碍ULK1向线粒体的转位，从而抑制线粒体自噬。

2.3.2 去磷酸化调控

PGAM5与Ser13：PGAM5是一种线粒体定位的Ser/Thr磷酸酶，在多重线粒体稳态调控过程中起到重要作用。PGAM5具有两种可选择的剪接异构体：长型(PGAM5L)和短型(PGAM5S)，其中PGAM5L可能是FUNDC1去磷酸化的主要磷酸酶。研究发现，经缺氧或FCCP处理后，FUNDC1-LC3的结合亲和力可因Ser13被PGAM5去磷酸化而强化，从而促进线粒体自噬。进一步研究表明，将PGAM5敲除或引入含有FUNDC1的Ser13和LIR的细胞非渗透性磷酸化肽后，该作用被消除。该研究揭示了PGAM5/FUNDC1-LC3在线粒体自噬中的重要作用。由于FUNDC1的可逆磷酸化这一特质，CK2可再次磷酸化已被PGAM5去磷酸化的Ser13，从而达到抑制PGAM5/FUNDC1介导的线粒体自噬的效果。综上所述，PGAM5与CK2之间形成了相互协调的关系，共同构成了调控FUNDC1介导的线粒体自噬的环路。其他研究指出，B淋巴细胞瘤-2基因编码蛋白1(B-cell lymphoma-2 like protein 1，BCL2L1)/BCL-2相关的基因BCL-XL(BCL-xL)蛋白的BH3模块能够有效抑制PGAM5的活性，阻断Ser13的去磷酸化，从而抑制FUNDC1介导的线粒体自噬。在正常生理条件下，FUNDC1在Ser13处的去磷酸化被抑制，这是由BH3对PGAM5的抑制作用所致，进而导致线粒体自噬被抑制；而在缺氧条件下，BCL2L1被分解，这直接导致BH3-PGAM5的相互作用的削弱，FUNDC1在Ser13的去磷酸化因PGAM5的释放和激活而得以促进，进而介导线粒体自噬。综合分析，BCL2L1/PGAM5/FUNDC1调节通路在维持细胞正常代谢和调节线粒体自噬中扮演着重要的角色。此外，PGAM5负调节与线粒体维持相关的PTEN诱导激酶1(PTEN-induced putative kinase 1，PINK1)途径，作用于PINK1和Parkin之间，或独立于PINK1下游的Parkin起作用，这表明PGAM5/FUNDC1途径与PINK1-Parkin途径之间存在协同效应。

03 线粒体自噬在肥胖性心肌病中的作用机制

在肥胖人群中，高脂饮食会导致线粒体中有毒脂肪酸的累积和脂肪氧化的比例增加，由此引发活性氧的积累，在这两者共同作用下导致线粒体受损，引发线粒体自噬。而线粒体自噬不足或过度都会加重由高脂饮食诱发的心脏病。研究表明，在高脂饮食喂养下的正常小鼠模型，可以观察到由Parkin机制介导的依赖Atg7的线粒体自噬在心脏中被激活，而在高脂饮食喂养的Atg7敲除小鼠中则诱发心脏收缩功能障碍。这些结果表明，在高脂饮食期间，依赖Atg7的线粒体自噬有保护心脏、防止心肌肥厚和收缩舒张功能不全的作用。而另一项研究表明，不同形式的线粒体自噬在不同的时间保护心脏：Atg7-、LC3-和Parkin-依赖性线粒体自噬在肥胖性心肌病的初始发展阶段起到防护作用，而Ulk1-Rab9-依赖性线粒体自噬在肥胖性心肌病的慢性期起到更加明显的作用。具体表现为在高脂饮食喂养6～8周后Atg7-依赖性线粒体自噬达到峰值，而Ulk1-Rab9-依赖性线粒体自噬在高脂饮食喂养20周时仍能检测到Rab9的上调和Rab9与Ulk1、Rip1和Drp1相互作用介导的线粒体自噬活动。

此外，线粒体自噬与胰岛素抵抗也相互影响，线粒体是糖脂代谢的中心，糖与脂肪代谢紊乱会影响到线粒体功能结构的变化。而线粒体自噬中的多条信号通路作为上游通路，影响到胰岛素抵抗的发生发展。研究表明，活性氧诱导的线粒体去极化是线粒体自噬通路PINK1/Parkin的上游激活物。因此，线粒体功能失调可上调线粒体自噬，从而增加受损线粒体的清除，增强线粒体功能。其结果是胰岛素下游通路增强，胰岛素抵抗症状改善。而胰岛素抵抗是肥胖性心肌病中的关键一环，改善胰岛素抵抗症状对抑制肥胖性心肌病的发展有着重要意义。上述研究表明，线粒体自噬在肥胖所致的心肌病变中有重要意义，可能会是未来治疗这类疾病的一个新方向，所以对于其具体通路研究也必须提上日程。而近年来发现，FUNDC1作为调控线粒体自噬的靶点对由高脂饮食导致的肥胖、胰岛素抵抗所引发的心脏病的发生、发展和调节起着关键作用。

04 FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中作用机制

研究表明，线粒体自噬在肥胖性心肌病的发病过程中起到关键作用，大量证据显示肥胖性心肌病患者的心肌细胞中存在线粒体自噬异常。作为调控线粒体自噬的靶点，FUNDC1参与多重通路并介导线粒体自噬，进而可能参与肥胖性心肌病的发病机制。下述多重信号通路或为肥胖性心肌病的研究与防治提供思路。

4.1 FBXL2/FUNDC1/IP3R3介导的线粒体自噬

FBXL2是一种人SKP1/cullin/F-box蛋白(SCF)泛素连接酶复合物，能够与肌醇1，4，5-三磷酸受体3型(inositol 1，4，5-trisphosphate receptors，IP3R3)结合。而IP3R3是内质网Ca调节蛋白，其降解的减少会导致线粒体Ca超载。而FUNDC1与FBXL2的相互作用，不仅可以稳定FBXL2，还能促进IP3R3降解，防止Ca超载和线粒体损伤。而肥胖可能导致FUNDC1缺失，使得IP3R3降解减少，线粒体Ca超载等；由此引起心肌结构和功能的改变，包括心肌肥厚等并伴有细胞内Ca的紊乱，最终导致肥胖性心肌病。

FBXL2与FUNDC1的相互作用通过IP3R3途径完成对线粒体Ca稳态和线粒体完整性的调节，能够在高脂饮食导致的肥胖中保持心脏稳态。这些发现支持通过FBXL2-FUNDC1/IP3R3介导的线粒体自噬在肥胖患者心脏功能障碍，如肥胖性心肌病等的治疗中找到新的思路。但仍需要进一步的研究明确FBXL2-FUNDC1与IP3R3在线粒体Ca调控中更为细致的机制。

4.2 BCL2L1/PGAM5/FUNDC1介导的线粒体自噬

BCL2L1是BCL2家族的成员，而BCL2家族蛋白控制线粒体凋亡和饥饿诱导的自噬。PGAM5是定位于线粒体的一种Ser/Thr磷酸酶。研究表明，FUNDC1-LC3的结合亲和力可由于Ser13被PGAM5去磷酸化而强化，进而促进线粒体自噬。Wu等的实验结果表明，FUNDC1在Ser13处的去磷酸化因BCL2L1的BH3对PGAM5的抑制作用而被阻止，进而阻碍线粒体自噬。

虽然目前还没有相关的研究显示BCL2L1/PGAM5/FUNDC1/Mitophagy信号轴在肥胖性心肌病中的作用，但与BCL-2相关的基因BCL-XL(BCL-xL)在冠心病中细胞凋亡和自噬的分子机制及其相互作用已有相关报道。表明BCL2在心肌细胞中有所表达，不难预测BCL2L1/PGAM5/FUNDC1/Mitophagy信号轴是研究肥胖性心肌病的一个新思路，且能够为探究新的治疗方法带来新的想法。

4.3 AMPKα1/ULK1/FUNDC1介导的线粒体自噬

AMP活化的蛋白质激酶α1(AMP-activated protein kinase α1，AMPKα1)是不可缺少的线粒体自噬诱导因子，在能量生成减少的情况下，AMP水平上升并促进AMPKα1磷酸化，ULK1因其Ser317和Ser777被AMPKα1磷酸化而被直接激活。FUNDC1的Ser17随机被活化后易位至受损线粒体中的ULK1磷酸化，该过程是FUNDC1依赖性线粒体自噬所必需的。

已有相关研究表明，抗糖尿病药物恩格列净(empagliflozin)可通过激活AMPKα1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy信号轴来保持线粒体功能并减轻心脏微血管缺血再灌注损伤。而有关AMPKα1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy信号轴对肥胖性心肌病的作用目前还未明确，但仍可看出该信号轴在研究肥胖性心肌病治疗方面的巨大潜力。

4.4 mTORC1/ULK1/FUNDC1介导的线粒体自噬

雷帕霉素靶蛋白复合物1(mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1)可感知和响应细胞内外营养物质水平的波动，包括氨基酸和细胞能量。据报道，针灸和电针刺激诱导的mTORC1表达已被初步证实。而mTORC1可通过磷酸化和抑制ULK1来抑制FUNDC1介导的线粒体自噬，这在受损线粒体的选择性自噬中发挥重要作用。在Xiao等的研究中也表明，通过mTORC1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy信号轴可有效调节线粒体自噬和减少心肌细胞死亡，并抑制心肌缺血再灌注损伤的发生。

同样的，mTORC1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy与肥胖性心肌病的关系并未明确，通过研究该信号轴可能存在的用于治疗肥胖性心肌病的靶点，为相关治疗的进步带来了前景。

4.5 Irisin/FUNDC1介导的线粒体自噬

鸢尾素(Irisin)是一种由Ⅲ型纤连蛋白结构域包含蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，FNDC5)降解得到的多肽激素，属于肌因子的一种，而肌因子受体广泛存在于肌肉、心脏、肝脏、脂肪、胰腺、骨骼、免疫细胞和脑细胞中。受体的位置表明肌因子具有多种功能，如调节线粒体能量、葡萄糖代谢、脂肪酸氧化和脂肪褐变等。相关研究表明，鸢尾素对在脂多糖刺激的H9c2心肌细胞中通过与FUNDC1相关的线粒体吞噬来消除线粒体的功能障碍、氧化应激和凋亡。这表明了鸢尾素可通过与FUNDC1的作用调节线粒体稳态。据报道，鸢尾素在肥胖和血管炎症之间起到了媒介作用；而缺乏FUNDC1会导致线粒体自噬的受损，进而加重由肥胖导致的炎症反应和代谢紊乱，结合二者可以猜测Irisin/FUNDC1/Mitophagy信号轴可能在肥胖性心肌病出现异常，使线粒体稳态失调、心肌细胞损伤。

但该信号轴更为细致的机制并未被研究，对此的深入研究可能为肥胖性心肌病患者的治疗带来新的曙光(图1)。

GLUT4：葡萄糖转运蛋白4；FUNDC1：线粒体外膜蛋白含FUN14域蛋白1；Mitophagy：线粒体自噬；CK2：酪蛋白激酶2；Src：肉瘤基因；ULK1：Unc-51样激酶；Ser13：13号位丝氨酸；Tyr18：18号位酪氨酸；Ser17：17号位丝氨酸；PGAM5：磷酸甘油变位酶5；FBXL2：人SKP1/cullin/F-box蛋白(SCF)泛素连接酶复合物；IP3R3：肌醇1，4，5-三磷酸受体3型；BCL2L1：B淋巴细胞瘤-2基因编码蛋白1；AMPKα1：AMP活化的蛋白质激酶α1；mTORC1：雷帕霉素靶蛋白复合物1；Irisin：鸢尾素

图1 FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中的作用

小结

大量实验表明，FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病发生发展过程中起重要保护作用。肥胖性心肌病的发展过程中，肥胖患者会逐渐产生胰岛素抵抗和线粒体功能障碍，从而加剧心功能障碍。研究证实，FUNDC1介导的线粒体自噬的磷酸化和去磷酸化具有不完全相同的调控作用。在生理状况下，Tyr18和Ser13分别与Src和CK2磷酸化结合，该磷酸化过程在功能上抑制FUNDC1介导的线粒体自噬；而在缺氧或FCCP处理情况下，FUNDC1在Ser13和Ser17处分别被PGAM5去磷酸化和被ULK1磷酸化，该过程促进线粒体自噬。FUNDC1信号轴在肥胖性心肌病中也具有非常重要的作用。FBXL2与FUNDC1通过IP3R3途径完成对线粒体的调节，减少线粒体在高脂饮食下对细胞的损伤。BCL2在心肌细胞中有所表达，能够调节线粒体凋亡和自噬，AMPKα1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy信号轴和mTORC1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy信号轴可有效调节线粒体自噬和减少心肌细胞死亡，并抑制心肌缺血再灌注损伤的发生。Irisin/FUNDC1/Mitophagy信号轴中，鸢尾素可能作为中间介质激活FUNDC1通路，进而起到调节线粒体稳态、减轻心肌损伤的目的。可见，深入研究FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中的相关机制，不仅有助于我们更好地理解FUNDC1对肥胖性心肌病的保护作用和阐述肥胖性心肌病的发病机制，同时也为肥胖性心肌病的防治提供了新的思路和潜在的药物靶点。然而，目前关于各信号轴调节线粒体的详细作用机制仍有许多未明之处，需要大量研究加以明确。

参考文献

[1] Ren J, Wu NN, Wang S, et al. Obesity cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications[J]. Physiol Rev, 2021, 101(4): 1745-1807. DOI: 10.1152/physrev.00030.2020.

[2] Nuttall FQ. Body Mass Index: Obesity, BMI, and Health: A Critical Review[J]. Nutr Today, 2015, 50(3): 117-128. DOI: 10.1097/NT.0000000000000092.

[3] Tong M, Saito T, Zhai P, et al. Alternative Mitophagy Protects the Heart Against Obesity-Associated Cardiomyopathy[J]. Circ Res, 2021, 129(12): 1105-1121. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319377.

[4] Gao F, Yang J, Wang D, et al. Mitophagy in Parkinson′s Disease: Pathogenic and Therapeutic Implications[J]. Front Neurol, 2017, 8: 527. DOI: 10.3389/fneur.2017.00527.

[5] 孙侠, 赵倩茹, 袁伟. 心肌线粒体能量代谢在心血管疾病中的研究进展[J]. 中国心血管杂志, 2022, 27(1): 90-93. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2022.01.017.

[6] Wu H, Wang Y, Li W, et al. Deficiency of mitophagy receptor FUNDC1 impairs mitochondrial quality and aggravates dietary-induced obesity and metabolic syndrome[J]. Autophagy, 2019, 15(11): 1882-1898. DOI: 10.1080/15548627.2019.1596482.

[7] Czech MP. Insulin action and resistance in obesity and type 2 diabetes[J]. Nat Med, 2017, 23(7): 804-814. DOI: 10.1038/nm.4350.

[8] Wu H, Ballantyne CM. Metabolic Inflammation and Insulin Resistance in Obesity[J]. Circ Res, 2020, 126(11): 1549-1564. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315896.

[9] Wang X, Ni J, Guo R, et al. SGLT2 inhibitors break the vicious circle between heart failure and insulin resistance: targeting energy metabolism[J]. Heart Fail Rev, 2022, 27(3): 961-980. DOI: 10.1007/s10741-021-10096-8.

[10] Yan A, Xie G, Ding X, et al. Effects of Lipid Overload on Heart in Metabolic Diseases[J]. Horm Metab Res, 2021, 53(12): 771-778. DOI: 10.1055/a-1693-8356.

[11] Morales PE, Arias-Durán C, Ávalos-Guajardo Y, et al. Emerging role of mitophagy in cardiovascular physiology and pathology[J]. Mol Aspects Med, 2020, 71: 100822. DOI: 10.1016/j.mam.2019.09.006.

[12] Ren J, Sun M, Zhou H, et al. FUNDC1 interacts with FBXL2 to govern mitochondrial integrity and cardiac function through an IP3R3-dependent manner in obesity[J]. Sci Adv, 2020, 6(38): eabc8561. DOI: 10.1126/sciadv.abc8561.

[13] Kuang Y, Ma K, Zhou C, et al. Structural basis for the phosphorylation of FUNDC1 LIR as a molecular switch of mitophagy[J]. Autophagy, 2016, 12(12): 2363-2373. DOI: 10.1080/15548627.2016.1238552.

[14] Li G, Li J, Shao R, et al. FUNDC1: A Promising Mitophagy Regulator at the Mitochondria-Associated Membrane for Cardiovascular Diseases[J]. Front Cell Dev Biol, 2021, 9: 788634. DOI: 10.3389/fcell.2021.788634.

[15] Chen G, Han Z, Feng D, et al. A regulatory signaling loop comprising the PGAM5 phosphatase and CK2 controls receptor-mediated mitophagy[J]. Mol Cell, 2014, 54(3): 362-377. DOI: 10.1016/j.molcel.2014.02.034.

[16] Roskoski R Jr. Src protein-tyrosine kinase structure, mechanism, and small molecule inhibitors[J]. Pharmacol Res, 2015, 94: 9-25. DOI: 10.1016/j.phrs.2015.01.003.

[17] Lv M, Wang C, Li F, et al. Structural insights into the recognition of phosphorylated FUNDC1 by LC3B in mitophagy[J]. Protein Cell, 2017, 8(1): 25-38. DOI: 10.1007/s13238-016-0328-8.

[18] Borgo C, D′Amore C, Sarno S, et al. Protein kinase CK2: a potential therapeutic target for diverse human diseases[J]. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6(1): 183. DOI: 10.1038/s41392-021-00567-7.

[19] Rekha N, Srinivasan N . Structural basis of regulation and substrate specificity of protein kinase CK2 deduced from the modeling of protein-protein interactions[J]. BMC Struct Biol, 2003, 3: 4. DOI: 10.1186/1472-6807-3-4.

[20] Grunwald DS, Otto NM, Park JM, et al. GABARAPs and LC3s have opposite roles in regulating ULK1 for autophagy induction[J]. Autophagy, 2020, 16(4): 600-614. DOI: 10.1080/15548627.2019.1632620.

[21] Wu W, Tian W, Hu Z, et al. ULK1 translocates to mitochondria and phosphorylates FUNDC1 to regulate mitophagy[J]. EMBO Rep, 2014, 15(5): 566-575. DOI: 10.1002/embr.201438501.

[22] Ma K, Zhang Z, Chang R, et al. Dynamic PGAM5 multimers dephosphorylate BCL-xL or FUNDC1 to regulate mitochondrial and cellular fate[J]. Cell Death Differ, 2020, 27(3): 1036-1051. DOI: 10.1038/s41418-019-0396-4.

[23] Wu H, Xue D, Chen G, et al. The BCL2L1 and PGAM5 axis defines hypoxia-induced receptor-mediated mitophagy[J]. Autophagy, 2014, 10(10): 1712-1725. DOI: 10.4161/auto.29568.

[24] Sugo M, Kimura H, Arasaki K, et al. Syntaxin 17 regulates the localization and function of PGAM5 in mitochondrial division and mitophagy[J]. EMBO J, 2018, 37(21): e98899. DOI: 10.15252/embj.201798899.

[25] Tong M, Saito T, Zhai P, et al. Mitophagy Is Essential for Maintaining Cardiac Function During High Fat Diet-Induced Diabetic Cardiomyopathy[J]. Circ Res, 2019, 124(9): 1360-1371. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314607.

[26] Lin J, Duan J, Wang Q, et al. Mitochondrial Dynamics and Mitophagy in Cardiometabolic Disease[J]. Front Cardiovasc Med, 2022, 9: 917135. DOI: 10.3389/fcvm.2022.917135.

[27] Ning P, Jiang X, Yang J, et al. Mitophagy: A potential therapeutic target for insulin resistance[J]. Front Physiol, 2022, 13: 957968. DOI: 10.3389/fphys.2022.957968.

[28] Kuchay S, Giorgi C, Simoneschi D, et al. PTEN counteracts FBXL2 to promote IP3R3- and Ca(2＋)-mediated apoptosis limiting tumour growth[J]. Nature, 2017, 546(7659): 554-558. DOI: 10.1038/nature22965.

[29] Wang S, Wang C, Turdi S, et al. ALDH2 protects against high fat diet-induced obesity cardiomyopathy and defective autophagy: role of CaM kinase Ⅱ，histone H3K9 methyltransferase SUV39H, Sirt1, and PGC-1alpha deacetylation[J]. Int J Obes (Lond), 2018, 42(5): 1073-1087. DOI: 10.1038/s41366-018-0030-4.

[30] Korshunova AY, Blagonravov ML, Neborak EV, et al. BCL2-regulated apoptotic process in myocardial ischemia-reperfusion injury (Review)[J]. Int J Mol Med, 2021, 47(1): 23-36. DOI: 10.3892/ijmm.2020.4781.

[31] Dong Y, Chen H, Gao J, et al. Molecular machinery and interplay of apoptosis and autophagy in coronary heart disease[J]. J Mol Cell Cardiol, 2019, 136: 27-41. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.09.001.

[32] Wang J, Zhu P, Li R, et al. Fundc1-dependent mitophagy is obligatory to ischemic preconditioning-conferred renoprotection in ischemic AKI via suppression of Drp1-mediated mitochondrial fission [J]. Redox Biol, 2020, 30: 101415. DOI: 10.1016/j.redox.2019.101415.

[33] Cai C, Guo Z, Chang X, et al. Empagliflozin attenuates cardiac microvascular ischemia/reperfusion through activating the AMPKα1/ULK1/FUNDC1/mitophagy pathway[J]. Redox Biol, 2022, 52: 102288. DOI: 10.1016/j.redox.2022.102288.

[34] Liu W, Shang G, Yang S, et al. Electroacupuncture protects against ischemic stroke by reducing autophagosome formation and inhibiting autophagy through the mTORC1-ULK1 complex-Beclin1 pathway[J]. Int J Mol Med, 2016, 37(2): 309-318. DOI: 10.3892/ijmm.2015.2425.

[35] Biswal S, Barhwal KK, Das D, et al. Salidroside mediated stabilization of Bcl -xL prevents mitophagy in CA3 hippocampal neurons during hypoxia[J]. Neurobiol Dis, 2018, 116: 39-52. DOI: 10.1016/j.nbd.2018.04.019.

[36] Xiao Y, Chen W, Zhong Z, et al. Electroacupuncture preconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting mitophagy mediated by the mTORC1-ULK1-FUNDC1 pathway[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 127: 110148. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110148.

[37] Waseem R, Shamsi A, Mohammad T, et al. FNDC5/Irisin: Physiology and Pathophysiology[J]. Molecules, 2022, 27(3): 1118. DOI: 10.3390/molecules27031118.

[38] Jiang X, Cai S, Jin Y, et al. Irisin Attenuates Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, and Apoptosis in the H9C2 Cellular Model of Septic Cardiomyopathy through Augmenting Fundc1-Dependent Mitophagy[J]. Oxid Med Cell Longev, 2021: 2989974. DOI: 10.1155/2021/2989974.

[39] Yin C, Hu W, Wang M, et al. Irisin as a mediator between obesity and vascular inflammation in Chinese children and adolescents[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2020, 30(2): 320-329.

戳“阅读原文”，查看官网全文

官方网站

| 投稿链接

中国心血管杂志是由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管，北京医院、天津医科大学主办，国内外公开发行的心血管及其相关学科的专业学术期刊。本刊为北大《中文核心期刊要目总览》2023年版入编期刊、科技期刊世界影响力指数（WJCI）报告2024收录期刊、中国科技核心期刊、武大（RCCSE）核心期刊。以从事心血管疾病医疗、科研工作者为读者对象，报道心血管领域先进的基础科研成果和临床诊治经验，旨在促进心血管学界的学术交流，推动心血管领域的研究发展。