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减重3.0时代来袭!《自然》杂志盘点,7款新型肥胖治疗药物或即将问世

在人类对抗肥胖的漫长历史中,减肥药物的发展经历了多个阶段,每一次技术突破都为肥胖治疗带来了新的转机。从最初的食欲抑制剂和脂肪吸收抑制剂,到以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂为代表的减重2.0时代,减肥药物的演进见证了医学在这一领域的不懈探索。

如今,随着生物医学技术的飞速发展,我们正迎来减重3.0时代的曙光。2025年2月12日,《自然》杂志发表了一篇题为Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch的文章。文章指出,目前有多种新型肥胖治疗药物正处于研发阶段,并有望在未来几年内陆续获批上市,为肥胖患者带来新的希望和曙光。

而下一代肥胖药物的研发目标是在实现更显著的体重减轻的同时,尽可能减少副作用,从而为肥胖治疗提供更安全、更有效的解决方案。

表1 7款有望上市的肥胖治疗药物

图1 肥胖治疗药物的减重疗效

一、GLP-1类药物的升级与拓展

目前,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂类药物在肥胖治疗中取得了显著成效。这类药物通过模拟人肠道分泌的GLP-1,能够有效抑制食欲、调节代谢,从而帮助患者减轻体重。

然而,GLP-1类药物也存在一些局限性,例如需要每周注射一次,部分患者会出现恶心、呕吐、腹泻等不良反应,且长期使用可能导致肌肉流失和停药后体重反弹。此外,大约10%至30%的患者对这类药物的反应不佳。

基于此,研究人员正在努力改进GLP-1类药物。一方面,开发更长效的GLP-1类似物,以减少注射频率,提高患者的依从性。例如,一些公司正在研发每月仅需注射一次的GLP-1药物,这将大大减轻患者的治疗负担。

另一方面,研究人员试图通过联合其他药物来增强GLP-1类药物的疗效,同时减轻其不良反应。例如,CagriSema是一种将司美格鲁肽与长效胰淀素类似物(amylin)联合的组合疗法。在一项为期68周的Ⅲ期临床试验中,接受该疗法的受试者平均体重减轻了近23%。此外,还有研究人员正在探索将GLP-1与胰高血糖素活性相结合的药物,如勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)的survodutide,其有望在2026年或2027年获得上市批准。

二、多靶点药物的崛起

除了对GLP-1类药物的改进,多靶点药物的研发成为肥胖治疗领域的又一热点。这类药物通过同时作用于多个与肥胖相关的生理通路,发挥协同作用,从而实现更显著的减重效果。例如,礼来公司(Eli Lilly)的tirzepatide不仅激活GLP-1受体,还激活胃抑制多肽(GIP)受体。GIP是一种与GLP-1协同作用的激素,能够进一步加速能量代谢,影响身体对营养物质的储存和消耗。在一项大型头对头试验中,接受tirzepatide治疗的受试者平均体重减轻了20%。受tirzepatide成功的启发,许多公司正在推进其他同时激活GLP-1和GIP受体的药物的研发,至少有五种类似tirzepatide的疗法正在临床试验中,预计第一种将于2028年上市。

此外,还有一些药物候选物采用与tirzepatide相反的策略,即阻断GIP信号通路,同时激活GLP-1。例如,安进公司(Amgen)的MariTide。尽管这两种策略看似矛盾,但杜克大学(Duke University)的代谢研究员Jonathan Campbell解释说,从代谢角度看,这一过程好比车辆行驶在高速公路上时的燃油消耗。他指出,猛踩油门——类似于激活GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)——会导致能量消耗效率低下,资源迅速耗尽,补充速度跟不上消耗速度。相反,如果不完全松开手刹驾驶,就会产生持续的摩擦,这与阻断GIP的作用类似。这种状态会迫使系统更加费力地维持速度,从而造成效率低下。无论是通过激活GIP加速能量消耗,还是通过阻断GIP增加代谢系统的“摩擦力”,只要能降低能量利用效率,都有助于控制体重。

然而,他也指出,这些策略的长期影响尚不确定。由于GIP还参与骨骼健康,阻断GIP信号可能会对骨骼健康产生不利影响。此外,快速减重对身体其他方面(如肌肉、代谢灵活性和器官健康)的长期影响也尚不清楚。

三、新型激素类药物的探索

除了GLP-1和GIP,研究人员还在探索其他与肥胖相关的激素作为药物靶点。例如,肽YY(peptide YY)是一种由肠道分泌的激素,能够增强饱腹感;胰高血糖素和胰淀素是胰腺分泌的激素,它们可以通过增加能量消耗、稳定血糖水平和进一步抑制食欲来辅助GLP-1类药物发挥作用。目前,一些药物正在研发中,旨在通过联合这些激素来实现更全面的减重效果。

此外,礼来公司的retatrutide是一种能够同时靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素(glucagon)受体的“3G”药物。在Ⅱ期临床试验中,接受该药物治疗的受试者在48周内平均体重减轻了24%,为肥胖治疗树立了新的标杆。这种多靶点药物的研发思路表明,通过激活多个生理通路,可以在更低的剂量下实现相同的减重效果,同时减少不良反应的发生。

四、非注射类药物的开发

目前,GLP-1类药物主要通过注射给药,这给患者的使用带来了不便。因此,开发非注射类药物成为肥胖治疗领域的另一个重要方向。一些公司正在研发每月仅需注射一次的长效药物,但口服GLP-1药物的研发进展更快。例如,礼来公司的orforglipron是一种口服GLP-1类药物,在Ⅱ期临床试验中,受试者在36周内通过每天口服一次该药物,体重减轻了高达15%。口服药物的出现将大大提高患者的治疗依从性,为肥胖治疗带来更大的便利。

五、基于遗传学/旧靶点的药物研发

随着大规模基因测序技术的发展,遗传学研究为肥胖药物的研发提供了新的思路。2021年,Regeneron制药公司的研究人员对近65万人的DNA进行了分析,发现了一种与低体重相关的罕见基因变异。2022年,Alnylam制药公司的研究人员发现了一个名为INHBE的基因突变,该突变与低腰臀比(一种反映健康脂肪分布的指标)相关。目前,一些公司正在尝试开发能够复制这些遗传变异代谢益处的药物。

此外,一些旧的药物靶点也重新受到关注。例如,大麻素受体CB1曾因其在大麻诱导食欲中的作用而被研究用于减肥治疗。然而,早期的CB1拮抗剂药物因可能导致抑郁、焦虑和自杀念头等严重不良反应而被撤出市场。

但近年来,研究人员发现,CB1拮抗剂的抗肥胖作用主要通过肝脏、肌肉、胰腺等脑外代谢途径发挥作用。如果能够开发出一种无法穿过血脑屏障的CB1拮抗剂,就可能在不产生严重不良反应的情况下发挥代谢益处。目前,诺和诺德公司正在推进一种名为monlunabant的下一代产品,其Ⅱ期临床试验结果显示,该药物仍可能引起焦虑、易怒和睡眠障碍,但研究人员预计,最终将找到一种能够在可接受的副作用水平下实现显著减重的剂量。

六、肌肉保护疗法的崛起

在肥胖治疗中,肌肉保护正逐渐成为研发的重点领域。目前,GLP-1类药物的一个主要问题是会导致肌肉流失,而不仅仅是脂肪减少。这种肌肉流失不仅会引起外观上的问题,还会降低力量、活动能力和整体生理健康。此外,肌肉在血糖调节和能量消耗中也起着关键作用。因此,肌肉流失被认为是“持续、可持续减重的重大阻碍”,波士顿麻省总医院内分泌学家梅兰妮·海恩斯(Melanie Haines)指出。

目前,使用GLP-1药物的患者被建议同时食用富含蛋白质的食物并进行抗阻训练以维持肌肉量。然而,针对肌肉生长的主要分子抑制因子——肌肉生长抑制素(myostatin)信号通路的药物可能提供更实用且更有效的解决方案。康涅狄格州杰克逊基因医学实验室的肌肉生物学家Se-Jin Lee指出,肌肉生长抑制素信号通路的药物可能提供更实用且更有效的解决方案。

实验性药物bimagrumab可通过阻断肌肉生长抑制素及其相关蛋白的受体来抑制肌肉流失和促进脂肪减少。Kristian Cook在接受了近一年的bimagrumab和司美格鲁肽联合治疗后,减少了近18公斤的脂肪,同时增加了1公斤的肌肉。然而,他也经历了间歇性的肌肉痉挛和抽搐,甚至包括舌根部的肌肉。尽管如此,Cook表示:“对我来说,这是一次改变生活的经历。”

bimagrumab最初是作为一种针对年龄相关肌肉流失和其他肌肉消耗疾病的药物而开发的。在试验中,它显示出能够增加肌肉质量且没有重大安全问题,但在手握力和步行能力的功能测试中并未优于安慰剂。瑞士诺华公司在2017年停止了该药物的开发。不过,研发团队仍然对bimagrumab充满信心,因为它在改善血糖控制和减少脂肪方面显示出潜力,尤其是在那些患有或有患2型糖尿病风险的小型试验中。诺华前生物医学研究总裁Mark Fishman表示:“这种药物非常有效且相当安全,只是需要找到合适的使用场景。”

许多肌肉靶向疗法的支持者承认其中的不确定性。路易斯安那州彭宁顿生物医学研究中心的肥胖专家Steven Heymsfield表示:“我们正在进入一个真正尚未被研究过的领域。”无论结果如何,Heymsfield和其他人预计肌肉靶向药物将成为治疗肥胖及相关健康挑战的多样化药物库的一部分。Regeneron制药公司内部医学临床开发部高级副总裁兼负责人Boaz Hirshberg指出,随着其他选择的出现,我们实际上可以开始思考如何根据患者的需求量身定制治疗方案。

结语

肥胖治疗领域正迎来一场前所未有的变革,新型肥胖药物的研发和临床试验为患者带来了新的希望。从GLP-1类药物的升级与拓展,到多靶点药物的崛起,再到新型激素类药物的探索和非注射类药物的开发,以及基于遗传学的药物研发,这些新进展不仅有望实现更显著的减重效果,还可能改善患者的治疗体验和依从性。然而,这些新型药物的安全性和长期影响仍需进一步研究和验证。在未来的肥胖治疗中,医生将有更多的选择,能够根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。我们期待这些新型肥胖药物能够早日获批上市,为肥胖患者带来更有效、更安全的治疗选择,改善他们的生活质量,并减轻肥胖相关疾病带来的健康负担。

参考文献

https://www.nature.com/articles/d41586-025-00404-9

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找准自己的肥胖根源,用这4味药减掉赘肉,让减肥效果事半功倍

高脂肪、高热量和高糖饮食,缺乏运动,一日三餐不规律,压力太大以及熬夜等都会造成肥胖。肥胖并不是小问题,除了降低颜值外,也会诱发多种慢性疾病,如二型糖尿病、冠心病以及脂肪肝等。中医把肥胖分为4种类型,不同的类型用不一样的中药来调理。

哪些中药能减掉肥肉?

1、肉桂

自身能量和阳气不足时,会使得脂肪在体内积聚,其作用是保护阳气。阳气虚会使得大量脂肪堆积,同时伴有畏寒、怕冷和腹泻等,这属于阳虚型肥胖。不妨利用肉桂来调理,能起到活血通经、散寒止痛以及补火助阳效果;肉桂和牛肉是绝配,能补益脾胃,缓解脾胃虚寒、腹泻以及怕冷等问题。同时应远离生冷寒凉的食物,保持适度运动来增强脾胃的运化功能。

2、决明子

湿和痰混合在一起成为痰湿,跟热结合成为湿热,湿热肥胖者的特征是油光满面、脸上易长痘、眼红目赤、大便干燥或溏泄、舌质红和舌苔发黄等。可选择决明子调理,能起到清肝火和益肾明目的效果,又能祛风湿。应把炒决明子放在杯中泡茶喝,不仅仅能清湿热,而且也能防止通便作用太强所引起的腹泻。也可以多吃具有清热祛湿功效的冬瓜、绿豆和薏米以及莲子等,远离辛辣燥热的食物。

3、薏苡仁

大部分痰湿体质者伴有肥胖,四肢沉重,饭后犯困和不爱活动等,其调理的重点是健脾祛湿,可选择薏苡仁调理,能促进胃肠道蠕动,消除水肿。不过值得注意的是,必须炒薏苡仁才能去除寒性,发挥祛湿效果;也可以搭配着淡竹叶、马齿苋和芡实,健脾祛湿效果更显著。

4、黄芪

气虚者推动血液循环动力比较弱,使得脸部得不到足够的血液滋养,从而导致外型肥胖,其特征是白胖,同时伴有舌体胖大、气短懒言和易疲倦等。不妨选择黄芪来调理,能起到益气固表和利水消肿的效果;同时应选择缓和的有氧运动,如跳舞、散步或骑自行车等,运动强度不能太大,以免损耗元气。

由此可见,应根据肥胖类型辨证选择中药,这样才能让减肥效果事半功倍。平时应调整好饮食结构,遵循少盐、少糖、少脂、高膳食纤维的饮食结构,一顿饭只吃7~8分饱就行;每周有150分钟以上的中等强度有氧运动,可加快热量消耗。

不能再胖下去了 大体重减脂起步装备推荐

春节后,胖哥体重历史首次突破2字头,这严重的摧毁了胖哥的心理防线,甚至3XL的衣服已经开始有一点贴身了。减肥刻不容缓,但出去跑了两天步以后,膝盖和脚踝的酸痛让胖哥意识到问题可能没那么简单,在查阅了大量资料后,胖哥整理了关于大体重减脂的起步阶段训练方式和器材推荐,分享给大家。

首先,为什么不建议大体重的人上来就做有氧训练,是因为有氧训练大部分以跑跳为主,据统计,人在站起来和走路时膝盖承受的压力是体重的1至2倍,上下坡或上下阶梯是3至4倍,跑步是4倍,打球和上篮是6倍,蹲和跪是8倍。

按照这个系数,一个体重70kg的人,跑步时膝盖承受的压力就是280kg……,此外,大体重往往伴有高血糖高血压等症状,也不适合贸贸然的进行大强度运动。

那究竟哪种方式减肥的效果最明显且对胖子比较友an好quan呢?胖哥得出的结论是:力量训练才是减肥时期最好的训练。

运动时,心率从静息心率逐渐上升,上升到有氧阈心率下方的时候,我们称之为有氧运动,其特点是强度非常低,人类日常绝大部分行为都属于有氧运动,这些运动给身体供能。有氧阈和最大心率之间,有一个区间叫做乳酸阈,运动时心率超过乳酸阈,身体就会进入纯糖供能模式,在有氧阈以下就属于有氧氧化供能,也就是脂肪和糖一起消耗,在有氧阈和乳酸阈之间的这个阶段,我们通常称为混氧阶段,就是有氧氧化供能和糖降解供能来回切换的区域。

当做跑步、HIT或者Tabata等高强度训练时,心率低于乳酸阈,消耗的是糖和脂肪,这部分糖主要来自于肝糖原;心率超过乳酸阈时纯糖供能,消耗的基本也是肝糖原和糖异生(肌肉),也就是说,跑跳游泳或者HIT或者Tabata这一类型的运动,主要消耗的是肝糖原、肌肉和脂肪,它只会消耗少量的肌糖原。成年人的肝糖原储存量基本相同,在80-120克左右,在做上述训练时,肝糖原很快就会消耗完,如果运动时间长,还会伴随消耗大量肌肉。肝糖原消耗完,就会刺激胃部产生胃饥饿素,你会感觉非常饿,如果忍不住吃了东西,一个汉堡就可以补充消耗的肝糖原,再多吃一点,就会变成脂肪储存在身体里;如果你能忍住不吃,就会造成大量的糖异生造成肌肉流失,并且你的代谢会越来越低。

但如果你做的是力量训练,那么消耗的就会使肝糖原 大量的肌糖原,如果力量训练的时间压缩在45分钟之内,并且用了很大的重量,你的肌糖原会充分的消耗,但是肝糖原不会消耗太多,所以,训练完你就不会感觉非常饥饿,同时,肌糖得到了充分的消耗,你吃下去的东西就会被转化成肌糖原储存起来和修复你在力量训练是破坏的肌肉细胞,这样你不但能吃得多,还能吃的很好。

以上就是力量训练减肥的基本原理,尤其适合不愿刻意控制饮食的胖子。

了解了基本的减脂原理,那就开始筹备力量训练的装备吧。最基本的哑铃和杠铃你是必须要备下的,如果你不愿去健身房,但家里地方又小,没那么多地方摆放器械怎么办?胖哥给你如下解决方案:

在电商平台搜索“可调节哑铃”,这样就可以最大化解决掉空间问题。这种哑铃一般可通过外侧的旋钮或者中间的握杆调节重量,一对哑铃的占地面积,相当于拥有了一套传统哑铃架上所有的重量选择。

此外,现在还比较流行一种组合式哑铃,等于直接又入手了一只杠铃,是硬推、硬拉之类的力量训练必备器材。

此外,如果想在力量训练时还兼顾到平衡型,那么牛角包可能也是一种新的选择,根据相应训练教程,牛角包的训练方式要比纯粹的撸铁来的稍微有趣味一些。

基本的力量训练装备,胖哥就不做过多推荐了,其实,力量训练只要动作标准、姿势到位、训练量足够,那么你是拿家里的矿泉水桶都是可以做的,胖哥虽然是个装备控,但也不建议在这东西上投入太多。另外,力量训练所需要的健身手套、腰带,最好备齐,尤其是负重深蹲时的保护要到位,减肥固然紧要,安全才是第一位的。