利培酮导致肥胖(利培酮会不会长胖)

• 1、这种药，每年导致过百万人的肥胖和代谢紊乱
• 2、服用药物需谨慎，这些药可能会让你变胖！
• 3、精神科药是怎么引起肥胖的？

这种药，每年导致过百万人的肥胖和代谢紊乱

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抗精神疾病类药物（antipsychotic drugs，APDs）的大量使用（与滥用）与全球肥胖症的流行高度相关。每天有数以百万计的精神疾病患者依赖此类类药物来维持日常的生活，大部分的APD（包括一代和二代）普遍会有明显的代谢综合征副作用，具体的临床表现为体重快速增加，高血脂以及胰岛素抵抗。比如，利培酮（risperidone）是临床上最为广泛使用的APD之一。除了治疗一系列的成人精神疾病以外，近年来利培酮越来越多的被用于针对儿童多动症（Attention deficit hyperactivity disorder）和自闭症的辅助治疗。和其他APD一样，利培酮会造成儿童和成人的肥胖症和代谢紊乱。但令人担忧的是常规药物对于APD引起的肥胖和糖代谢紊乱疗效十分有限。

尽管近年来对于遗传和环境所导致的肥胖症已经有了大量研究，但是对于APD所造成的代谢综合征的病理机制却不十分清楚。这主要是由于缺乏可靠的动物模型来重塑APD引起的临床表征。与病人不同，实验小鼠无论是在接受皮下、腹腔、灌胃、或缓释泵等给药方式后都只能微弱提高体重，其他症状如体脂增高和血糖紊乱等都无法有效重复。可能的原因包括1）APD在小鼠体内更短的半衰期；2）APD在水中极易降解，从而无法通过注射等方式长期给药；3）此类药物有很强的镇静作用，常规的给药方式即使很低的剂量也会造成小鼠长时间的静止。这些因素都会影响后续的代谢研究。

2021年5月12日，德克萨斯大学西南医学中心刘晨教授团队在Journal of Experimental Medicine上发表题为“The atypical antipsychotic risperidone targets hypothalamic melanocortin 4 receptors to cause weight gain”的文章，首次报道了利培酮引起体重增加的致病机理，该团队发现利培酮能直接下调下丘脑中黑皮质素4受体（melanocortin 4 receptors，Mc4r）的基因表达和MC4R神经元的电生理活性。进一步的研究发现在Sim1神经元中敲除Mc4r后，小鼠的体重和摄食可以不受利培酮和奥氮平（另一种常用的APD【1】）的影响，这表明Mc4r可能是不同APD引起肥胖症的共同靶点。研究同时发现新一代的MC4R药物（塞美拉肽，setmelanotide）在小鼠中对利培酮和奥氮平引起的代谢紊乱有显著的疗效，可以显著的改善体重、摄食和血糖。

首先针对利培酮相关的代谢综合征极难建模的问题，作者开创性的合成了一种含有利培酮的饲料。相比于对照饲料，含药饲料的营养成分和热量完全相同，并且实验表明小鼠对于两种饲料没有偏好。但是，使用包含利培酮饲料喂食的小鼠，在短时间内出现了体重快速增加、高血脂和高血糖等表征，完美重塑了利培酮在病人中的代谢症状。作者通过代谢笼（Metablic chamber）实验发现，利培酮可以快速的影响能量摄入和支出。有意思的是它能同时可以提高摄食和能量消耗。然而，增加的代谢消耗（上升14%）并不能有效抵消过量的能量摄入（上升55%）。这说明利培酮造成的过度饮食是引起肥胖的关键因素。这一假想进而在对利培酮喂养的小鼠进行的匹配限食（pair-feeding）实验中得到了确认。基于这一发现，作者专注于大脑中的摄食中心——下丘脑的研究。通过对转录组的分析（RNA-seq），他们发现了一组与利培酮直接相关的基因表达图谱。这其中包含了与人类肥胖直接相关的基因Mc4r。尽管此前的研究阐述了MC4R在普通肥胖中的作用，它在APD引起的代谢紊乱中的作用是第一次被发现。作者发现，利培酮喂食能在肥胖发生前快速下调Mc4r在下丘脑中的表达，他们进而怀疑这一变化是造成代谢紊乱的原因之一。于是作者在下丘脑SIM1神经元中选择性敲除了Mc4r基因。他们发现利培酮的代谢副作用在敲除鼠中得到了明显的弱化。除此之外，同样的现象也出现在奥氮平喂食的敲除鼠中。

最近的研究表明，下丘脑MC4R神经元兴奋性的减弱能直接造成过度饮食和肥胖【2】。令人惊奇的是作者通过电生理实验发现利培酮能直接作用于这些神经元并下调它们的兴奋性。他们进一步阐述这一变化是通过开放这些神经元上的钾离子通道实现的。更为重要的是，作者发现MC4R激活剂能有效逆转利培酮对MC4R神经元活性的影响。

值得注意的是，新一代MC4R激动剂塞美拉肽setmelanotide最近被美国FDA批准用于治疗罕见基因突变引起的肥胖症，这类特殊患者在美国大约有数几千人。与此相比，由于使用APD所造成代谢紊乱的患者即使保守估计也要超过百万人，当确定塞美拉肽可以改善利培酮和奥氮平在小鼠中引起的代谢综合症后，作者最后用一个精神分裂症的小鼠模型来阐述塞美拉肽并不会干扰利培酮本身的抗精神疾病的治疗效果。综上所述，这篇论文建立了稳定可靠的动物模型用于研究利培酮的代谢副作用，并且确定了Mc4r是潜在的重要靶点，此发现为临床治疗利培酮以及其他APD的副作用提供了新思路，并且对下一代APD药物的设计有着重要的借鉴作用。

德克萨斯大学西南医学中心的李立博士和李秀娟博士（来自武汉市第一医院访问学者），韩国先进科学技术研究院的Eun-Seon Yoo为文章的共同一作。刘晨教授和Jong-Woo Sohn教授为通讯作者，为本文做出重要贡献的还有Steven Wyler博士、陈夏梦博士、万荣、Amanda G. Arnold、Shari Birnbaum教授和德州大学达拉斯分校的贾琳教授。

原文链接：

https://rupress.org/jem/article-abstract/218/7/e20202484/212095/The-atypical-antipsychotic-risperidone-targets?redirectedFrom=fulltext

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制版人：琪酱

服用药物需谨慎，这些药可能会让你变胖！

肥胖是健康的大敌，不管是什么原因导致的肥胖，都应加以控制。其实除了一些不健康的生活方式，服用一些药物也可能引起体重的增加。这些药物包括降糖药物、激素类药物、抗抑郁药、抗精神疾病药物、β受体阻断剂等。

1. 降糖药物

口服降糖药物如吡格列酮、格列美脲等磺酰脲类药物，以及胰岛素均能促进体重增加。胰岛素最常见且最为严重的不良反应为低血糖，人在低血糖或血糖不稳的情况下食欲更易被刺激，这可能会导致体重增加。此外胰岛素可抑制脂肪、蛋白质降解，促进肝脏等部位的脂肪合成，从而出现体重增加。

磺酰脲类药物治疗糖尿病所引起的体重增加，在用药1个月内比较常见。磺酰脲类药物可减慢肝脏对胰岛素的清除，可能导致患者出现高胰岛素血症，因此这种药物导致体重增加的因素与胰岛素类似。

胰岛素引起的体重增加更常见于注射胰岛素的给药方式，若同时服用二甲双胍可以减轻胰岛素所引起的体重增加。因此采用联合疗法治疗糖尿病有助于限制体重的增加，甚至出现体重降低。

2. 激素类药物

约70%的患者长期服用糖皮质激素后体重增加，因为长期服用糖皮质激素可升高血浆胆固醇，激活皮下的脂酶，促进皮下脂肪分解而重新分布，形成如满月脸之类的向心性肥胖。此外，糖皮质激素可以改变下丘脑的激酶活性而提高食欲，导致患者摄取食物增多。如强的松和甲基强的松龙是用于治疗类风湿性关节炎、哮喘和部分癌症的重要药物，这些药物也因增加体重而“惹人厌”。

3. 抗抑郁药

不同的抗抑郁药物对体重的影响不同，帕罗西汀、舍曲林会导致体重增加，氟西汀和安非他酮则不会增加体重。另外，阿米替林、去甲替林、米氮平这些抗抑郁药也可以引起体重增加，但这些药物由于不良反应较多，临床应用较少。

4. 抗精神疾病药物

约80%的患者服用抗精神疾病药物后出现体重增加，抗精神病药物可通过抑制棕色脂肪组织的产生和分化来影响产热反应和能量平衡。

第一代抗精神病药物（如氯丙嗪）主要通过阻断多巴胺D2受体来发挥作用，另外对组胺H1受体和5-HT2A受体也有一定的阻断作用，这些受体对体重变化有不同的影响。

服用抗精神病药物（如氯氮平、喹硫平和利培酮）导致的体重升高，与服用剂量和用药时间紧密相关，可通过服药第一周的体重变化来进行判断。另外女性、儿童和青少年患者服药后更易出现体重变化。

临床很多常用药可能会引起体重增加或代谢紊乱，高风险患者应尽可能避免使用这些药物，或者服用这些药物时应密切监控体重。

参考资料：

39健康网《警惕：这些药物可能会引起肥胖！》

精神科药是怎么引起肥胖的？

精神科药物导致体重增加和肥胖的途径，主要是以下几种：

抗组胺受体（主要是H1受体） 这是精神科药物导致体重增加最强的一个因素，它主要通过“三多一少”来让人长胖，“三多”是多吃、多饮、多睡。“一少”是耗能少。 抗H1受体作用强的药物，如抗精神病药物的氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮；和抗抑郁药的米氮平、多虑平。

抗多巴胺受体（D2受体） 大量抗精神病药物都是通过阻断D2受体来很好的改善阳性症状，例如幻觉、妄想等，例如奥氮平、利培酮等，但同时，这些药物正因为阻断D2受体而容易促发患者摄食行为增加、贪食，导致体重增加。

抗五羟色胺受体（5-HT2c受体） 新型抗精神病药物与经典抗精神病药物的一个重大区别，就是不再以阻断多巴胺D2受体为主，还同时阻断了5-HT受体，从而减少了以前的经典抗精神病药物阻断多巴胺D2受体的很多副反应，尤其是EPS和高PRL。 EPS叫锥体外系不良反应，主要表现为面具脸（老百姓称之为吃药变傻了）、肢体发僵、姿势少变、震颤、流口水、坐立不安、烦躁、眼球上翻、脖子歪了等。高PRL叫高催乳素血症，影响女性月经。
可是阻断5-HT2c受体却又导致了患者饱腹感减退，也就是吃了感觉不到饱，会引起贪食、体重增加。例如氯氮平、奥氮平、利培酮和米氮平等。
而激动5-HT2c受体，则引起厌食、短期内在没有耐受之前可以减肥。SSRI（5-HT再摄取抑制剂）类的抗抑郁药会激动5-HT受体，例如氟西汀等，从而会引起厌食、食欲减退，体重可能减轻。

抗a1受体 引起思睡、减少能量消耗，即使不增加进食，体重也会增加。例如氯氮平、喹硫平、利培酮、奥氮平等，以及多虑平、舍曲林、米氮平、帕罗西汀等。

抗胆碱能受体 引起口干、增加饮水、增加了含糖的饮料、含糖水果或果汁的摄入，从而增加体重。例如氯氮平、奥氮平、喹硫平等。

抑制脂肪分解和葡萄糖代谢，增加体重 丙戊酸钠（缓释片）

能量支出减少（运动减少、耗能减少） 有的药物通过镇静、困乏、思睡、注意力不能集中等，让患者运动减少、动不起来，例如奥氮平、氯氮平等，从而促发体重增加。 有的药物通过降低静息能量支出来促发体重增加，例如奥氮平、利培酮、喹硫平等，也就是所谓的可能喝凉水都长肉。

减肥的药物 除了上述的很多抗抑郁药物，也有的药物例如，安非他酮通过增强去甲肾上腺素能、增加脂肪分解和增强多巴胺能而促发降低体重。

从上面可以看出，精神科药物导致体重增加的机制，也就是促进能量的摄入、降低能量的支出来实现，管不住嘴、迈不开腿，入量大于出量，就会产生肥胖，这和我们一般人出现肥胖的最终路径是一样的。精神科药物本身并不是什么激素或高能量的东西。