肥胖小鼠模型(肥胖小鼠模型建立成功的标准)

生物帮 2024年12月06日 17:19 0

文章目录：

1、Cell子刊：新小鼠模型助力肥胖研究
2、研究揭示CD146促进肥胖发生的分子机制
3、肥胖或有“记忆”！Nature发文解密体重反弹

Cell子刊：新小鼠模型助力肥胖研究

日期：2015-03-24

DOI：http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.10.066 作者：Andrea Galmozzi

摘要 : 一种新的转基因报告小鼠，可允许研究人员实时地研究活体动物中的棕色脂肪活性。相关研究结果发表在最近一期的《Cell Reports》杂志。

在2009年，研究人员发现，成年人有 “好”的脂肪类型：燃烧卡路里的棕色脂肪组织。棕色脂肪燃烧能量的这种能力，其关键是解偶联蛋白1(UCP1)——一种独特的蛋白质，以热的形式消耗能量。目前，一组科学家制备了一种叫做ThermoMouse的遗传小鼠模型，可让他们在活体动物内随时间推移可视化UCP1的活动，从而可视化棕色脂肪。

当UCP1表达时，这一新的小鼠模型表达荧光素酶。这一新工具，连同来自小鼠的一个UCP1荧光素酶棕色脂肪细胞系，发表在最近一期的《Cell Reports》杂志，可以帮助研究人员检测潜在的肥胖治疗法(通过打开棕色脂肪)，或更好地了解与其活化相关的分子通路。

当研究人员筛选出可能引发UCP1表达的化合物时，他们提出了几个靶点。其中一个是WWL113，可增强肥胖小鼠的胰岛素敏感性和糖耐量。当研究人员给小鼠服用WWL113时，发现它没有单独地增加能量消耗，但是当与去甲肾上腺素一起服用时会发生这种情况。这些研究结果发表在去年2月份的《Nature Chem Biol》杂志。

本文共同通讯作者、斯克里普斯研究所的Enrique Saez 称：“关于这些化合物(简单地增加UCP1表达的水平)是否真正起作用，有很多的争议，因为它们需要额外的刺激。我们在这里所看到的是，至少用这一种化合物时，情况确实如此。”

“米色”脂肪细胞，是存在于白色脂肪的一种不同类型的脂肪细胞，是用于治疗肥胖的另一个潜在靶点。当UCP1是活跃时，ThermoMouse也在米色脂肪中表达荧光素酶，因此科学家们正致力于制备米色细胞系，想在这些细胞中可视化UCP1的表达。

Saez说：“我们希望能够确定在米色细胞中起作用的化合物，因为在人类中没有太多的棕色脂肪，但是招募和提高米色细胞的活性，大有潜力”。

Saez带领的研究小组，很乐意与其他科研机构的研究人员分享他们的细胞系和小鼠模型。鉴于对ThermoMouse的需求很多，科学家已经将其提交给Jackson实验室(世界最著名的小时候研究中心，为世界各国实验室提供特殊品系的小鼠)。

Obesity develops when energy intake chronically exceeds energy expenditure. Because brown adipose tissue (BAT) dissipates energy in the form of heat, increasing energy expenditure by augmenting BAT-mediated thermogenesis may represent an approach to counter obesity and its complications. The ability of BAT to dissipate energy is dependent on expression of mitochondrial uncoupling protein 1 (UCP1). To facilitate the identification of pharmacological modulators of BAT UCP1 levels, which may have potential as antiobesity medications, we developed a transgenic model in which luciferase activity faithfully mimics endogenous UCP1 expression and its response to physiologic stimuli. Phenotypic screening of a library using cells derived from this model yielded a small molecule that increases UCP1 expression in brown fat cells and mice. Upon adrenergic stimulation, compound-treated mice showed increased energy expenditure. These tools offer an opportunity to identify pharmacologic modulators of UCP1 expression and uncover regulatory pathways that impact BAT-mediated thermogenesis.

来源： Cell Reports浏览次数：0

研究揭示CD146促进肥胖发生的分子机制

1月27日，中国科学院生物物理研究所研究员卜鹏程课题组与中科院院士阎锡蕴课题组在Advanced Science上，合作发表了题为CD146 is a Novel ANGPTL2 Receptor that Promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure的论文，首次报道了CD146分子在脂肪细胞分化、脂质代谢及能量稳态中的作用，并探讨了抗CD146抗体AA98治疗肥胖及肥胖并发症的靶向治疗策略。

CD146分子于1987年作为黑色素瘤标志分子被发现。其后30余年的研究逐渐揭示了该分子在胚胎发育、免疫应答以及肿瘤、炎症及自身免疫病等生理和病理过程中的功能。阎锡蕴团队在前期研究中发现，CD146在胚胎发育早期高表达，在成体正常组织中表达很少，但在脂肪组织却有显著的高表达水平，然而，该分子在脂肪组织中的功能却没有报道。

通过与卜鹏程团队的合作，利用高脂饮食诱导肥胖、年龄相关肥胖及瘦素受体缺失引起肥胖的小鼠模型，发现肥胖小鼠脂肪组织中的CD146表达水平上调，这一现象在对大量临床组织的研究中得到验证。进一步研究表明，全身敲除CD146或脂肪细胞上特异性敲除CD146均可抑制高脂饮食诱导的肥胖、脂肪肝、胰岛素耐受及慢性炎症等并发症，证实了CD146在肥胖发生中发挥重要作用。机制研究发现，CD146在脂肪前体细胞和成熟脂肪细胞中发挥不同的功能。在脂肪前体细胞中，CD146分子是脂肪细胞因子ANGPTL2（Angiopoietin-like protein 2）的受体，二者的相互作用通过激活CREB蛋白，促进白色脂肪细胞的分化；在成熟白色脂肪细胞中，二者互作调控炎症因子的分泌、促进脂质合成并抑制脂肪酸氧化，从而促进肥胖的发生。在棕色脂肪中，CD146与ANGPTL2结合并不影响棕色脂肪的产热功能，但CD146与配体Galectin1结合会抑制解偶联蛋白UCP1的表达，从而抑制能量消耗。在此基础上，合作团队探索了以CD146为靶点进行肥胖治疗的策略。结果表明，脂肪细胞敲除CD146不仅有效抑制肥胖及其并发症的发生，而且促进棕色脂肪细胞的耗能产热功能；CD146的单克隆抗体AA98则能够通过抑制CD146与其配体的结合抑制肥胖及其并发症的发生，表明该分子有可能成为肥胖治疗的靶点。

该研究首次发现了CD146分子在代谢中的功能，扩展了CD146生理病理功能的研究领域，为肥胖及相关并发症的治疗提供了安全有效的潜在分子靶标。代谢重编程在肿瘤、炎症等疾病的发生发展中的作用越来越被重视，CD146在调控脂质代谢及能量稳态中的作用机制为相关疾病的机制阐明和靶向治疗提供了新线索。

卜鹏程、副研究员冯静、阎锡蕴为论文的共同通讯作者，助理研究员吴真真及博士研究生刘晶玉为论文并列第一作者。研究工作获得科学技术部、国家自然科学基金委员会和中科院的支持，并得到中国人民解放军第306医院医生崔彦、陆军总医院医生杜俊峰，以及生物物理所研究员卫涛涛与刘平生、中科院动物研究所金万洙研究员的支持。

靶向CD146抑制肥胖发生的机制

来源：中国科学院生物物理研究所

来源：中科院之声

肥胖或有“记忆”！Nature发文解密体重反弹

转自：医学界

撰文丨晓丽

减重不易，守住减重成果也不易！毕竟，体重管理是长期主义，并非一朝一夕之功。

在为体重反弹懊恼不已吗？其实，体重反弹可能错不在你！而是身体已经“记住了”你的胖，导致“复胖”在所难免。

近日，国际顶尖学术期刊Nature发布了一篇题为Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss（脂肪组织在减重后保留了对肥胖的表观遗传记忆）的研究论文（图1）。

这项由苏黎世联邦理工学院完成的研究表明：

在成功减重后，人体的脂肪细胞仍携带着肥胖的“记忆”——表观遗传致胖记忆（Epigenetic obesogenic memory），这种“记忆”是因为肥胖的经历导致了表观基因组变化，从而影响了脂肪细胞的一系列基因表达。

更重要的是，这种表观基因组变化会在体重降至健康水平后仍长期存在，这一发现有助于解释为什么减重后很难保持健康体重。

小鼠实验也发现，“胖过”的脂肪细胞会倾向于吸收更多的糖和脂肪，一旦接触高脂食物就会让小鼠以更快的速度“复胖”。

图1 论文题图

为了揭示体重减轻后为何如此迅速地反弹，研究者们是怎样一步步揭开谜题的呢？

第一步：减重手术后，脂肪细胞的基因表达仍然显示肥胖相关模式

▌研究方法和研究过程：研究团队分析了一组重度肥胖人群的脂肪组织，以及一组从未肥胖的对照组人群的脂肪组织。其中肥胖人群通过减重手术实现成功减重，2年后体重指数（BMI）至少下降了25%。研究团队对受试者的白色脂肪组织进行单核RNA测序（snRNA-seq）分析，在单细胞水平分析基因转录水平的变化。

研究中使用的人类脂肪组织样本来自MTSS、LTSS和NEFA三项减重手术相关的临床研究，有手术前（T0）和手术后2年（T1）两个时间点取得的皮下脂肪（scAT）和网膜脂肪（omAT）两种样本。健康体重者的数据作为对照组。

▌研究结果：snRNA-seq结果显示，omAT样本中存在18个细胞簇，细胞组成在T0和T1之间并没有显著差异，但许多在T0时的差异表达基因（DEG）在T1时仍旧是失调的；scAT中也观察到了类似的结果。进一步分析显示，脂肪细胞代谢和功能相关通路的基因表达下调，而纤维化和凋亡相关通路的基因表达上调（图2）。

也就是说，肥胖诱导的脂肪组织细胞转录变化，在减重后也没能恢复原状。他们的体重减轻了很多，但脂肪细胞的基因表达情况仍然显示出肥胖相关模式。

研究团队表示，目前还不清楚人体对肥胖的“记忆”会持续多久。这种“记忆”可能会在一段时间后消失，但我们还不知道这一段时间具体是多久。