肥胖抗体是什么(肥胖抵抗小鼠 定义)

• 1、《细胞·代谢》：抗体竟是肥胖帮凶！北大团队发现，IgG是胰岛素受体的天然抑制因子，脂肪组织积累IgG会导致胰岛素抵抗和慢性炎症
• 2、如何读懂糖尿病化验单（下）——糖尿病相关自身抗体
• 3、我国科研团队发现新型“肥胖因子”

《细胞·代谢》：抗体竟是肥胖帮凶！北大团队发现，IgG是胰岛素受体的天然抑制因子，脂肪组织积累IgG会导致胰岛素抵抗和慢性炎症

*仅供医学专业人士阅读参考

有时候我会想，肥胖就像是一场发生在脂肪组织的疾病。在肥胖过程中，脂肪组织失去了原有的功能，发展为胰岛素抵抗、糖代谢和脂代谢受损、炎症、纤维化。

到底是什么让脂肪组织“生病”？答案可能让你意想不到——是我们体内含量最高的免疫球蛋白，IgG，也就是我们通俗认知里的抗体。

近期，北京大学强力、汪丽恒团队在《细胞·代谢》杂志发表论文，研究者们发现，肥胖中，IgG会大量积累在白色脂肪组织内，而且IgG竟然能够直接与胰岛素受体（IR）结合，抢占胰岛素的工作空间，造成胰岛素抵抗，并由此引发后续的一系列代谢问题。

好在，研究者们发现，只要能够干扰IgG的积累，就很有希望让脂肪组织恢复健康、逆转代谢障碍。

论文题图

此前有研究发现，在饮食诱导的肥胖（DIO）中，B细胞会大量浸润脂肪组织。B细胞是生产IgG的主要细胞，研究者们关注IgG也不足为奇。

分析结果显示，喂食高脂饮食（HFD）让小鼠变胖后，小鼠的附睾白色脂肪（eWAT）中累积了大量的IgG，足有对照小鼠的16倍之多。相较之下，小鼠循环中的IgG水平仅增加了1倍，白色脂肪组织外的其他组织也没有观察到IgG的积累。

白色脂肪组织中IgG大量积累

更过分的是，当研究将从胖小鼠分离出的IgG注射给瘦小鼠，每周两次、持续4周，瘦小鼠的白色脂肪中竟然也积累起了IgG，并且已经对小鼠的胰岛素敏感性造成了损伤。

是什么让IgG如此大量累积？此前已有研究发现，积累IgG，靠B细胞多生多产，不如靠IgG循环利用，这一过程依赖的就是新生儿Fc受体（FcRn）。

脂肪组织中，脂肪祖细胞（APC）和巨噬细胞都能表达FcRn。研究者发现，在饮食诱导的肥胖早期，APC表达的FcRn就已经将IgG套牢，IgG积累会吸引巨噬细胞浸润脂肪组织和慢性炎症，与之伴随的IgG的积累还会进一步增加。

这下恶性循环了。

在实验中，研究者们注意到，给瘦小鼠注射IgG后，小鼠的胰岛素敏感性损伤得可以说是非常之快，一夜的功夫就足以导致明显的变化，看来IgG积累多了“毒性”真不是一般的大。

瘦小鼠注射IgG后胰岛素敏感性显著受损

研究者通过实验和AlphaFold2的帮助，发现IgG的Fc段中CH3结构域竟然能够与胰岛素受体的IgLD1结构域结合。

后续实验结果更是发现，胰岛素与胰岛素受体之间的常态解离常数14.76nM，在加入0.52μM IgG共孵育10分钟后，就飙升至30.76nM了。而0.52μM其实还远低于IgG的生理水平（20-67μM≈3-10mg/ml）。

简单来说，IgG其实会和胰岛素竞争与胰岛素受体结合的机会，让胰岛素更难发挥作用，胰岛素抵抗就这样轻易地发生了。

IgG与胰岛素竞争结合胰岛素受体

了解了这一机制，研究者猜测，FcRn可能是肥胖的潜在治疗靶点。

研究者设计了靶向编码FcRn的Fcgrt基因的反义寡核苷酸（ASO），抑制其介导的IgG积累。实验结果显示，ASO显著降低了血浆IgG水平，虽然小鼠的体重和脂肪组成没有变化，但葡萄糖耐量和胰岛素敏感性显著改善了。

ASO显著改善胰岛素敏感性和糖耐量

治疗7周后，可以观察到血浆胰岛素水平降低，白色脂肪组织中脂肪生成基因和棕色脂肪细胞标记物水平增加，说明脂肪组织代谢重塑。

还好还好，还有机会拦截IgG。

不过我还是挺惊讶的，IgG竟然是胰岛素受体的一种天然抑制因子，不知道还有没有其他这样跨次元的神秘联动呢。

参考资料：

[1]Yu et al., FcRn-dependent IgG accumulation in adipose tissue unmasks obesity pathophysiology, Cell Metabolism (2024), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.11.001

本文作者丨代丝雨

如何读懂糖尿病化验单（下）——糖尿病相关自身抗体

一说到糖尿病相关的检查项目，人们通常会想到检测血糖、糖化血红蛋白、胰岛素等等。糖尿病相关自身抗体的测定也是其中一项。那么糖尿病相关的自身抗体与糖尿病有什么关系？如何了解化验结果？

No.1

自身抗体与糖尿病的关系

根据病因不同，糖尿病可以分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病。其中1型糖尿病的发生与自身免疫有关，与自身抗体关系密切。1型糖尿病患者体内常常存在针对正常胰岛β细胞的自身抗体，导致胰岛β细胞被破坏，胰岛素分泌不足，最终引发糖尿病。2型糖尿病与自身抗体无关，主要是由于遗传、不良生活方式等原因，导致身体对胰岛素的敏感性降低，胰岛素作用不足，机体需要代偿性产生更多的胰岛素才能够使得血糖稳定，是胰岛素分泌能力相对不足所致。

因此对于糖尿病患者来说，检测自身抗体有助于判断糖尿病类型。

1型糖尿病治疗需要胰岛素，且尽量避免使用对胰岛素有损伤的药物；

2型糖尿病通常早期不依赖胰岛素，口服药物就可以控制血糖稳定。

目前常用于临床检测与糖尿病相关的自身抗体包括抗谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)，抗胰岛细胞抗体（ICA）和胰岛素抗体（IAA）。

No.2

糖尿病相关自身抗体

抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD-Ab)

在1型糖尿病发病前期和发病时多为阳性，而在正常人群及2型糖尿病患者中多为阴性。因为GAD-Ab具有出现最早、持续时间最长、敏感性和特异性较高的特点，因此成为诊断1型糖尿病的首选免疫学指标。

抗胰岛细胞抗体 (ICA)

ICA在新诊断的1型糖尿病患者中阳性率可达90% 以上，随着病程的延长，抗体水平逐渐下降。ICA 的诊断敏感性也与发病年龄相关，对青少年患者有较高的诊断价值，随着发病年龄的升高而降低。

胰岛素抗体 (IAA)

与1型糖尿病的发生有显著相关性，可在1型糖尿病发病前数月至数年出现，在新诊断的1型糖尿病病人中阳性率为30％～40％，故可用于早期发现1型糖尿病。

No.3

哪些人需要检测糖尿病相关自身抗体？

检测方法是什么？

如何正确留取标本？

检测人群

早发糖尿病：2型糖尿病通常40岁以上起病，小于35岁的糖尿病患者，尤其是小于25岁的糖尿病患者均应检查相关抗体除外1型糖尿病；

酮症起病的糖尿病；

合并自身免疫性疾病的糖尿病患者；

起病时无明显肥胖的糖尿病患者；

胰岛素治疗的患者反复出现不明原因的低血糖；

检测方法

GAD-Ab、ICA采用酶联免疫（ELISA）法，IAA采用放射免疫法。

如何正确留取标本

最好空腹抽取静脉血检测。标本严重溶血时可能会影响实验结果。

No.4

如何了解化验结果

化验结果参考范围：

GAD-Ab 阴性0-5 阳性>5

ICA 阴性<0.95 阳性>1.05

IAA 阴性<5 阳性>5

由于试验方法和病人体内可能存在干扰物质，当ICA结果处于0.95-1.05之间时，无法判断是否存在自身抗体，建议复查。

只有一部分1型糖尿病，自身抗体阳性。因此自身抗体阴性并不能完全排除1型糖尿病的可能性，需要结合病史、胰岛功能等其它化验结果和临床表现进行判断。

如果糖尿病相关自身抗体一种或多种呈现阳性，则1型糖尿病诊断可能性很大，结合临床表现和其它化验检查结果综合判断，做出分型诊断，指导患者的治疗。

2型糖尿病患者接受外源性胰岛素治疗时，部分患者体内也会产生IAA，因此IAA阳性患者并不一定属于1型糖尿病。有胰岛素治疗史或某些药物可以诱导机体产生IAA，IAA的存在还可能导致患者反复低血糖。

参考文献

1. 胰岛自身抗体和生化指标在糖尿病分型诊断中的应用价值，临床研究2019年01月第27卷第01期

2. 糖尿病患者GAD-Ab、IA2-Ab和ICA联合检测的临床意义，检验医学2015年第30卷第5期

3. 血清谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛细胞抗体在糖尿病分型诊断中的价值，吉林医学2014年7月第35卷第21期

4. 糖尿病检测谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体和胰岛素自身抗体的临床意义，糖尿病新世界2015年4月

文 | 内分泌科 汪依明 周祎

审核 | 内分泌科 谢超

手绘 | 宣传中心 孙静

编辑 | 宣传中心 张轩烨

我国科研团队发现新型“肥胖因子”

新华社武汉5月9日电（记者李伟）我国科研团队近日发现一个新的“肥胖因子”，能通过上调脂肪组织的脂质合成基因表达，抑制机体产热，最终引起肥胖及胰岛素抵抗。《自然·代谢》近日在线发表了这项研究成果。这是记者9日从武汉大学获悉的。

武汉大学生命科学学院宋保亮教授团队发现，肝脏分泌的GPNMB蛋白，是一个新的“肥胖因子”。其前期研究发现，在肝脏合成脂质能力下降的同时，脂肪组织的脂质合成能力会代偿性上调，这表明肝脏分泌某种“肥胖因子”，促进脂肪组织的脂质合成。

从这个现象出发，研究人员发现了肝脏分泌的GPNMB蛋白能显著加重肥胖程度，增加脂肪组织的脂质合成能力，降低能量消耗，加重胰岛素抵抗。而GPNMB蛋白中和抗体能有效逆转肥胖小鼠的表型，减少脂肪组织重量，降低脂肪组织的脂质合成基因的表达，促进脂肪组织产热，并减轻胰岛素抵抗。

这一研究成果表明，GPNMB蛋白就是一个新型“肥胖因子”，相关系列研究已证明靶向GPNMB蛋白对于治疗人类肥胖和糖尿病有借鉴意义。

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