2型糖尿病基因多态性(2型糖尿病基因疗法有哪些医院在开展)

• 1、研究发现2型糖尿病易感基因突变的致病机制
• 2、吃二甲双胍，最好测基因
• 3、科学家确定了可能导致2型糖尿病的117个基因

研究发现2型糖尿病易感基因突变的致病机制

近日，国际学术期刊Cell Reports 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉研究组的研究成果“Gain-of-function mutations of SLC16A11 contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes”。该研究发现SLC16A11基因编码区的2型糖尿病易感突变会产生功能获得性突变蛋白，导致肝脏脂滴不正常积累增多，进而导致2型糖尿病的发生。该研究结果对之前报道的认为此类易感突变导致蛋白功能缺失的研究结论提出了质疑。

人类遗传学研究，如全基因组关联分析（GWAS）研究，为发现新的疾病易感基因，深入理解疾病发生规律提供了一种大规模的、无偏见性的、有充分人群基础的研究角度。然而由于人群多样性和遗传信息的复杂性，GWAS研究往往只提示了特定遗传突变和特定疾病发生之间的显著相关性，而两者之间是否存在直接的因果关系几乎未知。因而，深入挖掘遗传信息如何导致疾病发生的分子机制对深刻理解疾病发生的遗传学基础显得尤为重要。

2014年，一项针对墨西哥和拉丁美洲人群的GWAS研究发现在SLC16A11基因编码区的5个连锁单核苷酸多态性（SNP）与2型糖尿病的发生存在显著相关性，其中4个SNP涉及SLC16A11蛋白的4个氨基酸位点突变(Williams,A.L., et al.Nature,2014)。SLC16A11属于一元羧酸转运通道蛋白，定位于内质网上，其转运底物和基本功能未知。

2017年，来自麻省理工和Broad研究所的Eric Lander研究组针对这个基因组区域2型糖尿病易感突变的功能进行了深入研究(Rusu,V.,et al. Cell.2017)。他们的研究发现部分SLC16A11定位于细胞质膜，运输底物为丙酮酸。而人群中发现的SLC16A11编码区突变导致SLC16A11功能缺失，无法正常定位质膜，影响丙酮酸运输，继而导致肝脏脂滴积累增加，促使2型糖尿病的发生；研究同时提出通过提高SLC16A11表达水平或活性来治疗2型糖尿病的潜在策略。但这项研究主要基于体外细胞过表达体系得到结论，缺乏体内生理状态下的直接证据。

为在生理状态下进一步研究SLC16A11编码区突变的生理学功能，该项目研究人员制作了Slc16a11敲除小鼠；并发现相对于野生型小鼠，敲除小鼠在正常饮食和高脂饮食喂养条件下并没有出现代谢表型上的差异，提示SLC16A11蛋白缺失并不会对代谢平衡造成显著影响。

研究人员进一步在Slc16a11敲除小鼠的基础上，通过腺相关病毒在肝脏组织里特异回补蛋白表达的方式研究了突变体SLC16A11对代谢平衡的影响。研究发现回补表达突变体SLC16A11的小鼠，相比回补表达野生型SLC16A11或空载体的小鼠，在高脂喂养情况下表现出血液和肝脏甘油三酯的明显增加，同时发生葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性的明显下降，提示胰岛素抵抗的产生。进一步机制研究发现突变型SLC16A11能够显著提高肝脏细胞Lipin1表达，促进肝脏甘油三酯合成，进而影响2型糖尿病的发病过程。

该研究针对SLC16A11编码区2型糖尿病易感突变的作用机制提供了新的不同的阐释，对前期研究人员提出的通过提高SLC16A11表达水平或活性来治疗2型糖尿病的治疗策略提出了质疑。此类编码区易感突变导致SLC16A11获得何种额外功能，SLC16A11突变体如何促使Lipin1表达上调，其他分子机制是否参与介导肝脏甘油三酯过度积累等问题仍需进一步深入研究。

该研究工作得到营养与健康所研究员陈雁和应浩、香港中文大学教授吕爱兰、东莞理工大学教授马丹军的帮助。同时得到国家重点研发计划、中科院干细胞先导、国家自然科学基金委等的共同资助以及营养与健康所公共技术平台的支持。丁秋蓉为通讯作者，博士后赵永旭、博士研究生冯庄慧和研究助理张永贤为共同第一作者。

图注：研究发现SLC16A11编码区的2型糖尿病易感突变会产生功能获得性突变蛋白，导致肝脏Lipin1蛋白表达上调，脂滴不正常积累增多，进而导致2型糖尿病的发生。

吃二甲双胍，最好测基因

二甲双胍具有可靠的降糖疗效，是2型糖尿病的首选药物，能有效降低患者的空腹血糖、餐后血糖。但临床仍有30%的患者疗效不佳或发生不能耐受的不良反应，严重者甚至会发生酸中毒。这是因为该药的疗效或不良反应存在个体差异，与每个人的基因有关。

二甲双胍的降糖效果取决于它的药动学特点。该药具有亲水性，口服后在体内吸收迅速，不经过代谢，以原型从尿液中排出。它在体内吸收、转运、排泄过程中，有多种功能蛋白参与。与这些蛋白表达有关的基因，就会影响它的疗效和不良反应。综合来讲，大体有以下6个基因。

二甲双胍进入肝细胞发挥作用、经肾小管分泌排出，这两个过程均需要通过转运体实现。有机阳离子转运蛋白（OCT1）由SLC22A1基因编码，参与二甲双胍在肝脏的摄取过程，OCT2由SLC22A2基因编码，参与二甲双胍从血液到肾小管的运输过程，多药物和毒素排出转运蛋白（MATEs）由SLC47A1基因编码，帮助二甲双胍经由胆汁和尿液排出。因此SLC22A1、SLC22A2、SLC47A1三种基因的多态性导致该药的血药浓度会有差异，从而影响其疗效及不良反应。多个临床研究发现，靠近DNA修复基因ATM的C11orf65基因多态性与二甲双胍疗效密切相关，携带C等位基因患者对二甲双胍应答好，其降糖效果显著。与胰岛素抵抗有关的PPAR基因、胰岛素分泌有关的ATP敏感性钾通道（KCNJ11）等基因的多态性也会影响二甲双胍的疗效。临床医生需要根据基因检测的结果及患者的血糖情况，综合判断，给出精准的用药建议。

通过基因检测，能够及时发现影响药物疗效和不良反应的位点，在用药前预测患者是否适合使用该药。根据相关基因检测的分型结果，也可以提示药物的敏感性、合适的药物品种和合适的剂量，从而提高治疗效果、降低不良反应，最终实现二甲双胍的个体化治疗。

科学家确定了可能导致2型糖尿病的117个基因

根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，3730万美国人患有糖尿病。这些人中有95%患有2型糖尿病，这是最常见的糖尿病类型。2型糖尿病（也被称为非胰岛素依赖型糖尿病或成人发病型糖尿病）是由身体对胰岛素的利用不良引起的。 这种长期的慢性疾病导致过量的糖在血液中循环。高血糖水平最终可能导致心血管、神经系统和免疫学问题。

2型糖尿病目前没有治愈方法，尽管减肥、健康饮食和运动可以帮助人们控制病情。2型糖尿病的确切情况不明，然而，研究人员最近发现了获得该疾病的遗传联系。

一个国际科学家团队，包括来自马萨诸塞大学阿默斯特分校（UMass Amherst）的遗传流行病学家，正在全球不同人群中进行一项持续研究，该研究揭示了基因如何导致2型糖尿病的新的重要见解。

该研究于5月12日发表在《自然-遗传学》上。“我们的研究结果很重要，因为我们正朝着使用基因分数来衡量一个人的糖尿病风险的方向发展，”共同作者、UMass Amherst公共卫生和健康科学学院生物统计学和流行病学助理教授Cassandra Spracklen说。

曼彻斯特大学统计遗传学教授Andrew Morris和牛津大学教授Mark McCarthy和Anubha Mahajan共同领导了DIAMANTE（糖尿病跨种族关联研究的元分析）联盟对122个不同的全基因组关联研究（GWAS）的元分析。

Morris说：“2型糖尿病是一种改变生活的疾病，其全球患病率在过去30年里翻了两番，在2015年影响了大约3.92亿人。”

这项研究是朝着识别新型基因和了解该疾病的生物学的最终目标迈出的重要一步，这有可能帮助科学家开发新的治疗方法。

它也是开发“遗传风险评分”的一个重要里程碑，以确定那些更容易患2型糖尿病的人，无论其人口背景如何。

该荟萃分析比较了近18.1万名2型糖尿病患者和116万名没有这种疾病的人的DNA。全基因组关联研究在整个人类基因组中搜索被称为单核苷酸多态性或SNPs的遗传标记集，寻找患有和不患有某种疾病的人之间的遗传差异。该技术使科学家们能够锁定基因组中涉及疾病风险的部分，这有助于确定导致疾病的基因。

然而，历史上最大的2型糖尿病全基因组关联研究涉及欧洲人后裔的DNA，这限制了在其他人口群体中了解该疾病的进展。

为了解决这种偏见，来自DIAMANTE联盟的科学家们收集了世界上最多样化的关于该疾病的遗传信息，其中近50%的个体来自东亚、非洲、南亚和西班牙裔人群。

Spracklen说：“到目前为止，80%以上的此类基因组研究都是在欧洲白人血统的人群中进行的，但是我们知道，专门在一个血统的个体中开发的分数在不同血统的人身上并不奏效。”

这篇新的论文建立在Spracklen以前的研究基础上，确定了东亚血统人群中与2型糖尿病的遗传关联，并确定了多血统人群中与糖尿病相关的特征（空腹血糖、空腹胰岛素、HbA1c）的遗传关联。

McCarthy说：“由于我们的研究包括来自世界许多不同地区的人，我们现在对2型糖尿病的遗传风险模式在不同人群中的差异有了更全面的了解。”

Mahajan补充说：“我们现在已经确定了117个可能导致2型糖尿病的基因，其中40个基因以前没有报道过。这就是我们觉得这构成了在理解这种疾病的生物学方面的一个重要步骤的原因。”

这项国际研究得到了美国国家卫生研究院、Wellcome和英国医学研究委员会的部分资助。