糖尿病裸鼠(糖尿病裸奔60年)

• 1、糖尿病患者脂肪间充质干细胞生物学特性及促进创面愈合的效果
• 2、鼠年扒一扒“小白鼠”如何疯狂拯救人类
• 3、复旦大学刘雯/杨云龙研究员合作报道高血糖通过巨核细胞促进肿瘤转移的新机制

糖尿病患者脂肪间充质干细胞生物学特性及促进创面愈合的效果

文题释义：

脂肪间充质干细胞：2001年，Zuk等在脂肪组织中分离出一种具有多向分化潜能的干细胞，是非造血干细胞的成体干细胞，具有向多种间充质系列细胞(如成骨、成软骨及成脂肪细胞等)或非间充质系列细胞分化的潜能，并具有独特的细胞因子分泌功能，被应用于增殖、分化、移植和修复等研究。

糖尿病难愈性创面：长期高糖环境致使糖尿病患者创面难愈合或延迟愈合，虽然难愈性慢性创面不会立即威胁生命，但因长达数月甚至数年、数十年的经久不愈，严重影响患者原发病康复和生活质量，一旦感染扩散，可导致脓毒症等并发症，危及患者生命。

背景：针对糖尿病患者脂肪间充质干细胞活性不足的机制进行干预，是有效促进糖尿病创面愈合的重要前提。

目的：观察糖尿病患者来源脂肪间充质干细胞的生物学特性及促进糖尿病创面愈合的效果。

方法：选用相同年龄、性别的正常人与糖尿病患者腹部脂肪获取脂肪间充质干细胞，采用流式细胞术、细胞划痕实验分析两组细胞凋亡、迁移情况，ELISA检测两组细胞培养上清中肝细胞生长因子、碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子水平。制备糖尿病裸鼠创面模型，以皮内注射的方式将不同来源脂肪间充质干细胞混悬液移植到糖尿病裸鼠创面皮肤边缘，移植后0，12，24 h通过LB983活体成像系统检测细胞存活情况，移植后7，14 d观察裸鼠背部愈合情况。

结果与结论：①与正常组比较，糖尿病组细胞凋亡率显著升高(P < 0.05)，24 h迁移距离显著减小(P < 0.05)；肝细胞生长因子、碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子分泌水平显著降低(P < 0.05)；②移植后24 h观察到糖尿病来源脂肪间充质干细胞注射组活细胞数量较正常来源脂肪间充质干细胞注射组显著减少(P < 0.05)，14 d后正常来源脂肪间充质干细胞注射组裸鼠背部皮肤愈合情况优于糖尿病来源脂肪间充质干细胞注射组；③结果表明，糖尿病患者来源脂肪间充质干细胞的生物学活性下降，促进创面愈合效果较差。

https://orcid.org/0000-0002-2239-0156 (金培生)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 脂肪间充质干细胞, 2型糖尿病, 凋亡, 迁移, 创面, 愈合

引用本文: 徐曼曼, 纪 哲, 欧令东, 李 昂, 沈才齐, 金培生. 糖尿病患者脂肪间充质干细胞生物学特性及促进创面愈合的效果[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(25): 3956-3960.

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糖尿病患者脂肪间充质干细胞生物学特性及促进创面愈合的效果

鼠年扒一扒“小白鼠”如何疯狂拯救人类

鼠年来临，虽然大家拜年祝福语里都是“鼠”你有福“鼠”你可爱，可是真的平时提起这款生肖动物，心里泛起的也许是厌恶和恐惧。一般人最经常看见的是在厨房或卧室里偷偷摸摸、灰头土脸的家鼠，不仅相貌平平，还可能会传播病菌，让人望而却步。然而，也有一群可歌可泣的小鼠，在实验室里默默做着拯救人类的无名英雄。

家鼠（The Scientist Magazine）

送入实验室的农场小鼠

其实，喜欢小鼠的人也是存在的。一百多年前生活在美国马萨诸塞州的艾比（Abbie Lathrop）女士就是一个小鼠发烧友。她在自家的农场饲养着大量小鼠，并将它们卖给周围跟她一样的爱好者。

艾比女士和她的农场（smithsonianmag.com）

1908年，她发现一些小鼠得了病，似乎是长了肿瘤。当时的人其实并不知道动物会不会长肿瘤，于是她便把送小鼠到宾夕法尼亚大学的肿瘤研究所。研究人员证实这些小鼠的确患上了肿瘤，而且立即想到可以用这种小鼠来研究癌症。在接下来的11年里，艾比不断提供患癌的小鼠给实验室，研究人员们做了认真的研究，终于有史以来第一次证明，原来肿瘤并不是传染疾病。

第一只实验室小鼠的诞生

科学家们很快发现，小鼠可真是一个研究利器，唯一不妥的是，从农场买来的小鼠品系太过混杂，遗传背景复杂，因此很难在不同的小鼠上重复实验。为了更好地研究肿瘤，人们决定培养一些纯种利于研究的小鼠。

最早将这个愿望变为现实的是哈佛大学的一个研究生。他从艾比女士那里得到了一些同胞的兄弟姐妹小鼠，通过不停的繁殖、不停的挑选培养出了第一只自交系棕色小鼠。可惜的是，这种小鼠诞生后不久，伤害杆菌席卷了实验室，只能全部杀死。

培育纯系小鼠是一项费时费力的工作，幸运的是还有不灰心的人，愿意把这项艰难的任务继续下去。1913年，纽约纪念医院一个名叫巴格（Halsey Bagg）的科学家从老鼠贩子那里购买了一些白化病小鼠，又开始了实验小鼠的培育。

巴格博士（wikipedia）

小白鼠都有白化病

如今，小白鼠是实验室小鼠最标准的形象，但很少人知道，其实它们全部都是白化病患者。巴格之所以选择了白化病小鼠，是因为白色的小鼠更容易观察、更适合作为研究的对象。

和白化病人一样，小白鼠的眼睛也是红色的（wikipedia）

巴格买到小白鼠后，便开始了近亲繁殖的培育实验。但很快，就有了意外的发现：有一些小白鼠长了肿瘤。于是，他立即将患肿瘤的小白鼠挑出来，让它们彼此之间也近亲繁殖，从而获得了一种带有缺陷的肿瘤易感基因的“厄运小鼠”，长到一定的岁数就很有可能会长出肿瘤。

这对小白鼠来说，是一个悲惨的命运，而对实验人员来说，则是大有裨益的好道具，当然价格也与价值相匹配，在1919年，一只患有自发性肿瘤的小白鼠的价格是300美元，按购买力换算相当于现在4200美元。随后这个产业被不断壮大，专门的小鼠工厂源源不断地向全球研发输送各种“疾病模型”，从肿瘤、心血管疾病、肥胖……不一而足，为近一个世纪以来，医学的飞速发展献出了一份力。

最奇特的实验小鼠——裸鼠

小白鼠之所以经常上镜，是因为它们长相可爱，易于被公众所接受。其实，在实验室里还存在着大小、形状、毛色各异的小鼠。

除了小白鼠之外，最常见的要数裸鼠了。裸鼠顾名思义全身没有毛发，光秃秃的，而导致无毛的基因突变同时也削弱了它们的免疫系统，令它们成为了最好的肿瘤移植对象。科学家可以将人类的肿瘤细胞移植到小鼠上，健康的小鼠会排异杀死这些人类肿瘤，但裸鼠不会。于是，研究人员就可以在裸鼠身上尽情研究人类肿瘤了。

裸鼠(Wikipedia）

除了肿瘤之外，裸鼠身上还可以种植出人耳朵。1997年，人们发明出了可在体内降解的支架材料，将它们做成软骨的样子，植入软骨细胞，一起移植进裸鼠体内，这样就长出了一只完整的耳朵，而支架会在耳朵生长的途中被降解掉。幸运地拥有两只完整耳朵的人，可能想象不出耳朵有多宝贵，这项研究将给无耳朵的病人带来曙光。

长耳朵的裸鼠（Newsweek）

秃头是现代人关心的话题，而裸鼠还能成为生发治疗手段的研究对象。2012年，有科学家将人及小鼠的干细胞植入了裸鼠的皮肤下，并成功地诱使干细胞长成了毛囊，最后成功地长出了一些纤细的头发……这些毛囊甚至还能与神经及肌肉相连，功能十分完整。也许，秃头救星不久后就会出现了……

长毛发的裸鼠（Nature Comunication）

1949年夏天，一个实验室在培育小鼠的时候，意外养出了一些食欲非常旺盛的小鼠。它们无休止地进食，直到膨胀成一个胖球。体内的脂肪细胞异常地多，而且数量超标，常常可以长到同龄小鼠的三倍大。1994年，正是在这种肥胖小鼠身上，人们发现了“瘦素”的存在。这是一种代谢激素，能够调节食欲和新陈代谢，瘦素缺乏也可以导致人类肥胖。如今，这种肥胖小鼠被广泛地用于研究肥胖症和糖尿病。

责编：黎晓珊

复旦大学刘雯/杨云龙研究员合作报道高血糖通过巨核细胞促进肿瘤转移的新机制

肿瘤转移是肿瘤相关死亡的主要原因，受多种因素调控。其中，高血糖被认为是肿瘤转移的重要危险因素。高血糖可能由糖尿病、肥胖、胰腺炎、不当饮食等多种因素诱发，且与癌症患者不良预后密切相关。高血糖可增加肿瘤的转移，但其分子机制尚未被完全阐明。现有报道大多集中在高血糖对肿瘤细胞增殖、凋亡、上皮-间充质转化等的影响。

肿瘤转移是一个复杂过程。肿瘤细胞在循环中受到失巢凋亡、血液剪切力、免疫细胞攻击等多种因素制约。而血小板可通过与循环中肿瘤细胞相互作用，保护肿瘤细胞并协助其播散【1】。

葡萄糖调节蛋白75（GRP75）属于热休克蛋白70家族，但不对热，而是对葡萄糖等刺激做出反应。研究表明，GRP75不仅是线粒体内的分子伴侣，还是线粒体-内质网界面蛋白复合物的一员，可控制钙离子释放，并介导细胞内多种病理生理变化【2】。

2021年9月17日，复旦大学刘雯教授及杨云龙研究员在Cancer Research上在线发表了题为Megakaryocytes mediate hyperglycemia-induced tumor metastasis 的研究成果，研究者发现高血糖通过影响巨核细胞中GRP75使血小板产生促肿瘤转移表型。并验证了相关信号通路作为抗转移治疗靶点的可行性。

研究者利用高血糖诱导转移的小鼠模型，观察到肿瘤细胞中的葡萄糖转运体与转移瘤大小相关，但与转移率无关。提示葡萄糖可能通过非肿瘤细胞影响转移效率。作者们进一步发现，高血糖小鼠中血小板显著激活，而将高血糖小鼠的血小板与无处理的肿瘤细胞共同注射入健康小鼠，也会产生转移率增高的现象，显示出高血糖条件下血小板的促转移表型。

通过分离骨髓原代巨核细胞，及一系列分子生物学实验，作者们发现，高血糖可在巨核细胞中通过转录因子MYC显著上调GRP75的表达。GRP75作为受葡萄糖调节的细胞内钙离子控制蛋白，在血小板生成后，可通过Ca2 -PKCα 通路激活血小板，增进其与肿瘤细胞的结合，促进肿瘤的转移效率。抑制血小板活性或抑制GRP75可阻断高血糖导致的促转移效果。

最后，在饮用5%葡萄糖水的健康志愿者中，血小板中的GRP75显著增高，血小板活性显著增强。这些血小板可以在裸鼠肿瘤转移模型中显示出促转移表型。作者们使用多种转移模型，验证了葡萄糖-巨核细胞-MYC-GRP75-Ca2 -PKCα信号轴在激活血小板并间接促进肿瘤转移中的作用。

该工作首次发现，高血糖通过影响巨核细胞促进血小板活化，以间接形式驱动肿瘤转移。GRP75蛋白作为受葡萄糖调节的信号，将血小板切换为促转移表型。这条信号轴可能作为药物靶点，治疗各类实体瘤转移。该工作还提示，宿主与肿瘤之间的相互作用可以发生在比肿瘤微环境更大的尺度上，增加了我们对肿瘤转移复杂性的认知。

本文第一作者吴碧颖硕士 复旦大学刘雯教授及杨云龙研究员为本文共同通讯作者。

原文链接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/17/0008-5472.CAN-21-1180

参考文献：

1. Gay LJ, Felding-Habermann B. Contribution of platelets to tumour metastasis. Nat Rev Cancer 2011;11(2):123-34 doi 10.1038/nrc3004.

2. Szabadkai G, Bianchi K, Varnai P, De Stefani D, Wieckowski MR, Cavagna D, et al. Chaperone-mediated coupling of endoplasmic reticulum and mitochondrial Ca2 channels. J Cell Biol 2006;175(6):901-11 doi 10.1083/jcb.200608073.

来 源 基础医学院

编 辑 徐佳徽

责 编 李斯嘉