hfd肥胖

• 1、「肝硬化、RN、DN、HCC演变」之MRI表现及病理相关性
• 2、郑刚｜心力衰竭患者肥胖悖论的困惑和思索
• 3、肥胖伤脑：科学家发现肥胖会诱导大脑细胞衰老

「肝硬化、RN、DN、HCC演变」之MRI表现及病理相关性

来源：熊猫放射

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肝硬化---肝脏形态

肝脏的损害通常会导致纤维化和肝硬化，这可能是由多种因素引起的，包括有毒物质、代谢紊乱、肥胖、酗酒和病毒感染。

黄曲霉毒素被认为是非洲和亚洲等病区肝硬化的一个重要原因。代谢和遗传性疾病，包括血色素沉着症，也可导致肝硬化。

酒精可直接损害肝细胞，但也损害肝细胞线粒体中脂肪酸的摄取和氧化。过量的食物脂肪和碳水化合物作为脂肪酸和甘油三酯储存在肝细胞中。此外，受损的肝细胞失去了从肝脏中有效地清除甘油三酯的能力。因此，肥胖、糖尿病（II型）以及酒精中毒可导致脂肪肝。长期脂肪变性可导致脂肪性肝炎，可进展为纤维化并最终导致肝硬化。

病毒性肝炎是目前导致北美洲肝纤维化和肝硬化的最重要的致病因素。

各基本序列信号特征

T1 fatsat：T1压脂，多发再生结节导致肝脏轮廓不规则；

SSTSE：T2WI，肝段比例失调，尾状叶（I段）、左外叶（II、III段）增生肥大，右叶萎缩，轮廓不规则；

T1反相位：尾状叶及右叶增生肥大；

SSTSE：T2WI，左外叶及右叶增生肥大。

肝硬化，形态表现（来自六个不同患者）：

A、C：T1WI压脂及反相位，肝内多发较高信号结节及分隔，导致肝脏形态不规则；

B、D：影像表现如上所述。

E：T2WI，肝左内叶（IV段）萎缩；

F：冠状T2WI，肝脏萎缩，脾脏增大；

G：T2WI，肝左内叶（IV段）完全萎缩；

H：冠状T2WI，肝右叶及左外叶增生肥大。

肝硬化，形态示意图：

A、肝左内叶（IV段）萎缩，右叶及左外叶代偿性增大；

B、肝脏萎缩，脾脏增大；

C、肝左内叶（IV段）完全消失，胆囊窝空虚；

D、肝右叶及左叶均增大。

肝硬化---再生结节（RN）及融合性纤维化

肝硬化主要由纤维分隔包围的再生结节（RNs）组成。除结节外，肝硬化的肝脏部分区域可能有节段性纤维化增加，其在超声和CT上可类似恶性肿瘤表现，主要由于这些形态缺乏内在组织对比和动态增强成像的常规使用。此外，这种情况下RNs也不易与恶性肿瘤相鉴别。

MRI对显示弥漫性肝脏病变包括肝硬化及相关异常有高度的敏感性和特异性。

各基本序列信号特征

T2 fatsat：T2压脂，肝右叶局部萎缩并信号增高；

T1反相位：相应部位呈较低信号；脾大，脾实质内可见Gamna Gandy小体，提示门脉高压；

ART：动脉期有强化，可能提示HCC；

DEL：延迟期右叶病灶持续强化呈等信号，提示融合性纤维化。

肝硬化，融合性肝硬化，MRI表现：

A~D：影像表现同上方所述。

E：DWI可显示更多的脾内Gamna Gandy小体（铁沉积）；

F：反相位，肝内可见多发的再生结节；

G：T2WI，肝轮廓不规则；

H：冠状T2WI，肝右叶萎缩，可见胆囊结石。

肝硬化，组织病理学（其他患者）：

A、大体：多发肝硬化结节，周围可见分隔包绕；

B、镜下（HE×40）：多发再生结节（RN），其间可见分隔，提示肝硬化；

C、镜下（HE×100）：再生结节与分隔；

D、镜下（HE×100，天狼星红染色）：可见更好的显示纤维分隔。

肝硬化---不典型（异型）增生结节

肝硬化可能包含各种类型的结节，包括再生结节（RN）、不典型增生结节（DN）和肝细胞癌（HCC）。

这些结节是肝癌逐步发生的一部分，表现为细胞结构的增加和肝脏病变的增大。目前在HCC演变中公认的命名是：再生结节→低级别不典型增生结节→高级别不典型增生结节→小肝癌→大肝癌。

发育不良病变由肝细胞组成，其具有推定或已证实的遗传改变引起的异常生长的组织学特征。不典型增生结节包括不典型增生灶和不典型增生结节。不典型增生灶的定义为直径小于1mm的肝细胞不典型增生，但没有明确的恶性组织学特征。不典型增生提示有细胞核和细胞质的改变，例如不同程度的核异型及胞浆脂肪或糖原量的增加，此类细胞成簇组成成为“灶”。不典型增生灶在肝硬化很常见。

各基本序列信号特征

SSTSE：冠状T2WI，肝硬化，腹水，肝内多发低信号结节；

TSE fatsat：T2WI压脂，所有结节均呈低信号；

ART：动脉期，较大结节强化较明显，其余结节均不同程度有强化；

DEL：延迟期，大结节及其他结节均未见明显肿瘤包膜。

肝硬化，DN，MRI表现：

A~D：影像表现如上所述。

E：反相位，大部分肝结节呈较高信号；

F：同相位，肝内部分结节因铁沉积呈低信号；脾脏亦可见低信号的Gamna-Gandy小体；

G：动脉期，局部放大图像，大结节强化较明显；

H：延迟期，局部放大图像，大结节并未见肿瘤包膜。

DN：组织病理学图、示意图：

A、镜下（HE×20）：较大结节周围环绕以纤维分隔；

B、镜下（HE×100）：细胞增加，大小不等的细胞核，提示不典型增生改变；

C、肝硬化，肝实质内见多发的RN及DN；

D、最大的DN内出现局灶性HCC。

肝硬化— DN-HCC转变

先进的MRI能显示HCC转变过程中的一系列表现，包括：

（1）DN中出现局部脂肪浸润，结合甲胎蛋白（AFP）缓慢升高，提示其逐渐演变为HCC；

（2）T2WI上在DN结节内出现高信号，提示演变为HCC；

（3）出现明显的新生血管。

磁共振成像应是肝硬化患者评估和随访的首选方式。

各基本序列信号特征

T2 fatsat：未见病灶显示；

同反相位：反相位呈低信号，提示局灶性脂肪浸润；

ART：动脉期，由于脂肪抑制呈低信号，无明显强化；

DEL：延迟期，仍呈低信号。

DN-HCC转变，MRI表现：

A~D：影像表现如上所述。12个月后复查：

E：T2压脂未见明确病灶；

F：同反相位示病灶体积增大，反相位呈低信号；

G：动脉期，结节有强化；

H：延迟期，结节内造影剂廓清，提示其为DN并局灶性HCC。

DN-HCC转变，MRI随访（18个月后）：

A：T2压脂可见类圆形高信号灶；

F：同反相位示病灶内无明显脂肪浸润；

G：动脉期，结节明显均匀强化；

H：延迟期，结节内造影剂廓清，周围可见肿瘤假包膜，符合HCC表现。

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郑刚｜心力衰竭患者肥胖悖论的困惑和思索

心力衰竭患者肥胖悖论的困惑和思索

郑刚

作者单位：300250 天津市第三中心医院分院心内科

通讯作者：郑刚，电子邮箱：tjdsyyzg@sohu.com

全球超重和肥胖的发生率逐年增加，特别是在我国，近年来超重和肥胖的发生率已接近和达到发达国家初期的水平。超重和肥胖可影响心脏的结构和功能，包括心脏的左心腔、右心腔，特别是左心房，并对心脏舒张和收缩功能产生不利的影响。但令人困惑的是，愈来愈多的临床研究显示，与正常体重心力衰竭（heart failure，HF）患者相比，超重和肥胖HF患者预后更好。不管HF的类型、病因和病程在哪个阶段，这种超重和肥胖对HF患者的生存优势均存在。肥胖是HF的独立风险因子，但在发生HF的患者中，肥胖反而与较低的死亡率相关，这一现象称为“肥胖悖论”。HF是否真的存在肥胖悖论？影响肥胖悖论的因素有哪些？发生肥胖悖论可能的机制是什么？肥胖悖论真实的临床意义何在？上述问题已引发人们进行探索和思考。

01

肥胖悖论的临床证据

1.1 急性心力衰竭（AHF）

Littnerova等采用AHEAD数据库对5 057例AHF患者进行分析，结果发现，正常体重组的长期死亡率显著高于肥胖和超重组（HR：1.36；P<0.001）。在校正可能影响的混杂因素后结果仍存在（HR：1.22；P<0.001）。研究者认为AHF患者存在肥胖悖论。OBESICA研究入选了1 562例AHF患者，分析结果显示，BMI与死亡危险成反比。与正常体重相比，低体重患者的死亡危险最高（HR：1.75），超重（HR：0.72）、肥胖（HR：0.75）和严重肥胖（HR：0.42）患者的死亡危险显著降低。在校正了混杂因素和HF预后因素后，这种差别仍存在。

1.2 慢性心力衰竭（CHF）

一项荟萃分析对入选的6项研究、总计22 807例患者进行了平均2.85年的随访。结果发现，BMI低与CHF患者不良事件发生率高相关，低BMI可使总死亡危险增加25%（RR：1.25）、心血管死亡危险增加20%（RR：1.20）、再住院风险增加19%（RR：1.19）。超重可使心血管死亡危险降低21%（RR：0.79）、再住院风险降低8%（RR：0.92）；肥胖可使心血管死亡危险降低18%（RR：0.82）、再住院风险降低1%（RR：0.99）。TSOC心脏病研究前瞻性入选CHF患者1 301例并随访1年。在校正了人口统计学、HF的传统危险因素、HF严重程度和出院后使用药物情况后，BMI与全因死亡危险成反比（BMI每增加5 kg/m，HR：0.75）。研究者认为东亚的CHF患者确实存在肥胖悖论。Qin等进行了一项荟萃分析，研究CHF患者BMI与全因死亡是否存在量效关系。入选了14项研究总计13 508例死亡患者和46 794例CHF患者。结果显示，BMI每增加5 kg/m，全因死亡危险降低5%（HR：0.95，P<0.001）；BMI与全因死亡危险呈非线性U型曲线。

2

影响肥胖悖论的因素

2.1 性别

性别存在身体脂肪分布的差异，性别是否会对HF患者的肥胖悖论产生影响？一项研究入选了3 811例左心室射血分数（LVEF）≤40%且接受心肺运动试验的HF患者。在校正了潜在混杂因素后，男性的HF肥胖悖论消失。与正常体重的男性相比，超重和肥胖的男性死亡危险没有降低。但是，超重的女性HF患者（BMI 25.0~29.9 kg/m）校正的死亡危险仍显著降低16%（HR：0.84，P=0.0005）。多变量分析支持男性和女性对HF肥胖悖论有不同的影响。2017年刚刚发表的一项研究支持性别对HF肥胖悖论的影响。Heo等采用一般线性回归方法对247例参试HF患者的基线资料进行分析发现，不同性别的基线特征存在显著差异。男性Ⅱ/Ⅲ度肥胖（BMI≥35 kg/m）患者有严重的HF症状，而女性有严重的抑郁症状、更多的合并症和更多的钠的摄入。该研究结果提示性别在肥胖和症状之间发挥额外重要的作用。

2.2 HF分型和病因

MAGGIC是对14项HF研究进行的一项荟萃分析，目的是探讨HF分型是否对HF肥胖悖论有影响。结果显示，与BMI 22.5~24.9 kg/m者相比，左心室射血分数降低心力衰竭（EFrHF）不同BMI患者的3年校正死亡危险HR分别为1.31 (BMI<22.5 kg/m)、0.85 (BMI 25.0~29.9 kg/m)、0.64 (BMI 30.0~34.9 kg/m)和0.95 (BMI≥35 kg/m)。而射血分数保留心力衰竭（EFpHF）不同BMI患者的3年校正死亡危险HR分别为1.12 (BMI<22.5 kg/m)、0.75 (BMI 25.0~29.9 kg/m)、0.64 (BMI 30.0~34.9 kg/m)和0.71 (BMI ≥35 kg/m)。该研究提示，HF不同的亚型均存在肥胖悖论。EFrHF和EFpHF死亡危险呈U型曲线，死亡危险在BMI 30.0~34.9 kg/m最低。

2.3 心肺适应性

以往有研究提示，心肺适应性（cardiorespiratory fitness，CRF）可影响HF患者肥胖悖论，即只有在低CRF患者才存在肥胖对预后的保护作用。Clark等对1 675例接受心肺运动试验的收缩性HF患者进行分析发现，在随访到2年时，BMI分组与最大摄氧量（peak oxygen uptake，PKVO₂）低组预后相关（P<0.001），但与PKVO₂高组无关。多变量分析中，在校正了其他混杂因素后，PKVO₂低组中，与正常体重者相比，肥胖患者接受心脏移植和左心室辅助装置的死亡危险显著降低36%（HR：0.64，P=0.01）。但是，在超重组无显著差异（HR：0.91，P=0.5）。在PKVO₂高组中HF的肥胖悖论消失。该研究结果提示，肥胖悖论仅见于CRF低的HF患者。

MECKI研究前瞻性随访了24个意大利HF中心的4 623例HF患者，在评价随访1 113 d时，按BMI将患者分成3组，以PKVO₂分成<50%组、50%~80%组和 >80%组。结果显示，与低BMI组相比，高BMI组的几项预后指标均好[LVEF、PKVO₂、通气/二氧化碳斜率、肾功能和血红蛋白(P< 0.01)]。BMI和PKVO₂与远期预后成反比，BMI和PKVO₂均高组的死亡危险显著降低(P< 0.01)。在多变量分析中，除外年龄、性别、LVEF和PKVO₂以后，BMI保护作用消失。该研究证实，运动耐量可以影响HF患者肥胖悖论。

2.4 合并症

2017年发表的ATTEND研究对4 617例AHF患者基线特征进行分析，结果显示，与高BMI组患者相比，低BMI组患者多为老年人、多为女性、更容易有心脏瓣膜病和以往有因AHF住院的病史。低BMI组患者糖尿病、血脂异常、高血压、心房颤动发生率低，贫血和慢性阻塞性肺疾病的发生率高。此外，与高BMI组相比，低BMI组心原性死亡率高（5.5% 比 1.5%）。Logistic回归分析显示，低BMI可显著增加心原性死亡危险（OR：3.89）。在亚组分析中，BMI对心原性死亡的影响取决于高血压、慢性阻塞性肺疾病和低钠血症。该研究提示，AHF患者肥胖悖论受到是否存在合并症的影响。

3

肥胖悖论发生的可能机制

3.1 混杂因素

在肥胖悖论的问题中，潜在的混杂因素是肌肉萎缩和恶病质，二者都是晚期HF的特征。恶病质的患者BMI较低且预后较差，但低BMI并不一定会导致较差的预后。另外，HF本身也会导致体重减轻——“逆向因果”的极佳例子。剔除低体重患者也无法消除混杂因素对结果有效性的威胁，因为“体重正常”的患者也可能出现代谢异常。Zafrir等对630例收缩性HF患者进行了39个月的随访，结果发现，肥胖悖论可能是由于肥胖的收缩性HF患者年龄较轻，其死亡风险也偏低。另一项研究对808例AHF患者分析发现，超重和肥胖者年轻、收缩压>140 mmHg者居多；而低体重者女性、收缩压<100 mmHg者居多。这些因素可能导致了超重和肥胖者预后好，而低体重者预后差。

3.2 偏倚

样本选择、数据确定等过程都有可能产生偏倚。偏倚让系统倾向于产生某个特定结果，而不是产生随机噪音。在肥胖悖论这个问题中，偏倚是如何产生的呢?首先，肥胖患者更容易诊断出HF，因为他们更容易出现外周水肿、呼吸困难或疲劳，而水肿和呼吸困难有可能与心脏毫无关系，从而导致错误分类偏倚，或者肥胖患者的症状可能出现较早，从而导致领先时间偏倚。这两种偏倚的存在都有可能导致肥胖HF患者生存时间长于体重正常或体重偏低的HF患者的观察结果。不过，在流行病学研究中排除错误分类或领先时间偏倚非常困难，部分因为确诊HF或评价基线HF严重程度的工具有限。对肥胖患者HF诊断的特异性越低，观察到生存时间延长的几率越高。

3.3 定义肥胖的指标不合理

肥胖悖论是采用BMI标准来定义超重和肥胖。BMI不如体脂、脂肪分布瘦体重、体液成分那样能适当反映出机体重要成分，不能合理地解释机体成分与健康预后的关系。体脂和瘦体重可以解释高BMI和良好预后的关系。肥胖悖论预后也可能只适合肥胖的某种亚型。Gámez-López等对271例CHF患者进行评估，以了解机体成分对肥胖悖论的影响。随访21个月时发现，BMI与死亡成反比、与三头肌皮肤厚度评估的体脂成反比、与臂肌肉围评估肌肉块大小成反比。在多变量分析中，只有上臂肌肉围与HF患者的预后相关。BMI与三头肌皮肤厚度、体脂分数和上臂肌肉围呈线性正相关。该研究提示，机体的肌肉成分与HF患者预后相关。

3.4 营养状态

为了了解营养状态对肥胖悖论的影响， Wannamethee等探讨了肥胖悖论可能机制，该研究前瞻性入选4 046例年龄60~79岁的HF患者，平均随访11年。结果显示，超重和肥胖与死亡危险显著降低相关。在校正了肌肉含量和B型利钠肽（BNP）后，HF患者肥胖悖论减弱。该研究提示，肌肉的含量可能是导致HF患者肥胖悖论的一个因素。另一项研究也发现，营养状态对HF患者的预后十分关键，甚至超过BMI和体脂百分数。在正常体脂、甚至在超重和肥胖患者存在营养不良，营养不良是导致死亡率升高的原因。

3.5 交感神经活性

有研究者推测HF患者的肥胖悖论是因为肥胖者的交感神经活性低，所以预后好。为了证实这种推测，Farré等对742例CHF患者测定了基线去甲肾上腺素水平，来评价入选者的交感神经活性。结果显示，在校正混杂因素的多变量回归分析中，高BMI和肥胖者的去甲肾上腺素水平明显减低。将去甲肾上腺素加入到多变量COX风险模型中可使BMI对HF患者预后影响减弱。分析肥胖和非肥胖患者时发现，去甲肾上腺素水平升高可独立影响不良预后。该研究提示，肥胖患者去甲肾上腺素水平低可能是导致HF患者肥胖悖论的又一个重要机制。

4

否认肥胖悖论的证据

Zamora等调查了糖尿病HF患者BMI与长期死亡危险的关系。2 527例HF患者中1 102例有糖尿病。平均随访4.3年后发现，BMI与糖尿病HF患者有显著生存关系。评估全因和心原性死亡危险的光滑样条曲线显示，在无糖尿病患者，存在HF的肥胖悖论，但糖尿病患者不存在肥胖悖论。Loprinzi等对573例CHF患者进行分析发现，BMI对HF患者预后的影响不如机体活动大。非卧床的HF患者，不管BMI如何，机体活动对生存均有益。一项研究调查了失代偿HF患者BMI、N末端利钠肽前体（NT-proBNP）和死亡危险的关系。随访1年时，295例HF患者死亡。与正常体重患者相比，BMI在25.0~29.9 kg/m和≥30 kg/m死亡危险的HR分别为1.02和0.83。该研究提示，肥胖与HF患者死亡危险降低无关。

5

肥胖悖论重要的临床意义

Zamora等对1 000例非卧床CHF患者进行第一次体重和随访1年及3年生存情况分析。结果显示，体重降低者死亡率显著高于体重没有变化者（27.6% 比 15.3%,P<0.001）。在单变量COX回归分析中，体重显著降低者的死亡率增加2倍（HR：1.95）。在多变量分析中，校正了年龄、性别、BMI、NYHA分级、LVEF、HF病程、缺血病因、糖尿病和治疗后，显著的体重降低与死亡危险升高相关（HR：1.89）。在肥胖HF患者中，显著体重降低与不良预后相关（HR：2.38）。该研究提示，HF患者体重降低≥5%，长期死亡危险显著升高，特别是肥胖的HF患者。另一项荟萃分析进行了10年证据的系统回顾后提出，对肥胖HF患者应慎重减肥，减肥的推荐必须获得HF悖论机制证据的支持。

根据目前的证据，美国心脏病学会/美国心脏协会HF指南没有特别推荐肥胖HF患者减肥。然而，他们将运动（或体力活动）作为I类推荐，认为对于能够参与的HF患者是安全有效的，能够改善患者的功能状态。应该指出的是，本建议适用于所有的HF患者，没有肥胖状态的分层。此外，从预防的角度看，减肥可帮助肥胖HF患者减少HF进展的风险。尚需大型随机对照试验的长期随访来明确各种减肥干预措施对于肥胖HF患者临床预后、肥胖和肥胖相关疾病的发病率。

6

小结

我国自改革开放以来，随着人们生活水平的提高、超重和肥胖呈井喷式的增长。肥胖对心室结构、心脏的舒张、收缩功能产生不良的影响，是HF的一个明确的危险因素。然而，大量的临床研究证据显示，不管是在AHF、ADHF还是CHF，由BMI定义的超重和肥胖对HF患者预后有保护作用。性别在肥胖和HF症状之间发挥额外的作用；此外，只有在非缺血性HF患者中肥胖对预后有保护作用；肥胖悖论仅见于CRF低的HF患者；运动耐量影响肥胖悖论；HF患者的合并症也是影响肥胖悖论的一个因素。肥胖悖论发生的确切机制仍不明确。目前提出的肥胖悖论可能机制包括：混杂因素、偏倚、营养状态和交感神经活性。肥胖悖论重要的临床意义在于医生应该阻止肥胖HF患者进行减肥吗？或者医生仍然建议HF患者为了防止肥胖的相关并发症而减肥？根据目前的证据，美国心脏病学会/美国心脏协会HF指南没有特别推荐肥胖HF患者减肥，而是将运动（或体力活动）作为Ⅰ类推荐。

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本文来源

郑刚. 心力衰竭患者肥胖悖论的困惑和思索 [J]. 中国心血管杂志, 2017, 22(4): 238-242.

肥胖伤脑：科学家发现肥胖会诱导大脑细胞衰老

在上周的《细胞代谢》上，梅奥诊所衰老中心的James Kirkland博士团队，发现衰老细胞会导致小鼠焦虑，甚至还会对神经细胞造成损伤，而这些大脑特殊区域的衰老细胞就是肥胖导致的。

这时候梅奥诊所的“长生不老药”Senolytic就派上用场了，通过清除大脑特定区域的衰老细胞，可以减轻肥胖造成的这些不良影响[1]。肥胖会引起抑郁或焦虑等精神疾病[2，3]，这已经不是什么新鲜事了。但是其中的作用机制却一直没能搞清楚。

在这次的研究中，研究人员构建了两种肥胖小鼠的模型，一种小胖子是用高脂饮食（HFD）喂胖的，还有一种小胖子是瘦素受体突变造成的。两组的小胖子都进行了旷场实验和高架十字迷宫实验来测试行为和精神状态。

旷场实验（左）：焦虑小鼠更倾向于靠在场边；高架十字迷宫（右）：焦虑小鼠走向开臂的次数更少

结果不出所料，两组小鼠都表现出了明显的焦虑行为。但让人疑惑的是，小鼠的焦虑行为并没有和体重直接挂钩。我们都知道，肥胖对机体造成的影响涉及方方面面，体重和脂肪百分比只是肥胖最直观的的一种体现。研究人员发现小鼠的体重超过一定界限之后，焦虑行为就和体重或脂肪百分比就失去相关性了。

这就说明，有其他因素在影响着小鼠的焦虑行为。

作为梅奥诊所衰老中心的一份子，James Kirkland博士十分清楚，肥胖人群体内的衰老细胞积累程度远高于其他的健康人士[4]，而清除这些衰老细胞，可以缓解小鼠的神经退行性疾病的进展。神经退行性疾病和焦虑同属精神疾病，他马上就联想到，肥胖诱导的焦虑行为，会不会和衰老细胞有关系？

事实证明，研究人员的猜想是正确的。使用药物AP20187（简称AP）来清除小鼠体内的衰老细胞，不论是高脂饮食组的肥胖小鼠，还是基因突变组的肥胖小鼠，焦虑行为都明显得到了改善：不再可怜巴巴地躲在角落里画圈圈，开始能够走向旷场的中心，或者走上高架的开臂。这充分说明，肥胖小鼠之所以会焦虑，还真的和衰老细胞的积累脱不开关系。

第一行为正常饮食小鼠，第二行为高脂饮食小鼠，红色线条为小鼠运动轨迹， 高脂饮食小鼠在经过AP治疗之后，活动范围向中心扩展，表明焦虑行为减少。

在之前的文章中，奇点糕给大家介绍过，消除小鼠体内的衰老细胞可以延长小鼠寿命，而将衰老的脂肪细胞移植到小鼠体内，小鼠年纪轻轻就会表现出衰老表型。这一次，研究人员按照之前的思路进行实验，发现清除衰老细胞可以减缓小鼠的焦虑行为，但是将衰老细胞移植到年轻的苗条小鼠体内，只能看到年轻的小鼠变“老”了，却不能发现苗条小鼠变得焦虑了。

诶？同样的套路，怎么就不灵了？

研究人员很快就反应过来，在这次的实验中，AP用药是全身性的，并没有特异地靶向某一个器官或组织。显然，也不是随便某个部位的衰老细胞就能够导致小鼠焦虑的。

既然是精神相关疾病，首要的研究对象当然是大脑。研究人员评价了大脑不同区域神经元衰老标志物的水平，最终把目光聚焦在了杏仁核。

杏仁核是负责调节、控制情绪的大脑区域[5]，研究人员发现，肥胖小鼠的杏仁核，衰老细胞的数量显著高于苗条的小鼠，衰老标志物的表达水平也更高。使用AP治疗之后，果不其然，可以观察到杏仁核区域衰老细胞减少。

所以，肥胖引起了小鼠杏仁核区域衰老细胞的堆积，而这影响到了杏仁核的情绪调节功能，让小鼠产生了焦虑。

通过对肥胖小鼠大脑神经元的进一步分析，研究人员还发现，与正常饮食的小鼠相比，肥胖小鼠侧脑室区域的神经胶质细胞表达了更多的衰老标志物，并且脂滴包被蛋白（perilipin 2，Plin2）的表达也更多，说明肥胖不仅促进衰老细胞的产生，还促进这些衰老细胞积累脂肪。

高脂饮食小鼠（下）的脂滴包被蛋白（红色）明显多于正常饮食小鼠（上）

这让研究人员不禁联想到了，在阿尔茨海默病（AD）患者和小鼠模型的大脑中，都发现了聚积脂滴的细胞数量增多的现象。而这些积聚的脂滴，已经被证明了会诱导神经干细胞功能障碍[6]，抑制成年人的神经发生，引起认知障碍。

一股不祥的预感有没有？

进一步的研究结果显示，不祥的预感是正确的。在肥胖小鼠中，神经元前体细胞、未成熟神经元的数量显著减少。肥胖诱导的衰老细胞从神经元的“源头”下手，对神经元的生成“釜底抽薪”了。

但幸运的是，药物治疗对大脑中的衰老细胞也能够起到清除作用。对小鼠使用AP药物，或者抵抗衰老的经典组合Senolytic（达沙替尼与槲皮素，D Q）[7]，都可以观察到肥胖小鼠的神经元前体细胞、未成熟神经元数量逐渐增加。

读完这个研究，奇点糕最深刻的一点体会就是：这帮坏家伙都是一伙的。无论是肥胖还是衰老，都是让科研人员无比头痛的问题，而肥胖中的衰老细胞导致焦虑并损害大脑神经发生，更是把这两个无比头痛的问题结合到了一起。

坏家伙们的联合，似乎更方便了我们将他们“一网打尽”。通过清除大脑中的衰老细胞来缓解肥胖引起的焦虑，或许是治疗肥胖的一条新途径；而清除衰老细胞，也是治疗神经疾病的一个新方向。

研究人员表示，衰老细胞的种类也挺多，下一步的研究重点，是找到究竟是哪一种衰老细胞诱导了焦虑，找到更加准确的作用机制。