大脑肥胖胖(大脑肥胖症)

• 1、身体胖了，脑容量却小了？研究发现：肥胖导致脑萎缩
• 2、肥胖伤脑：科学家发现肥胖会诱导大脑细胞衰老
• 3、长胖可能跟用脑情况有关

身体胖了，脑容量却小了？研究发现：肥胖导致脑萎缩

身体胖了，脑容量却小了？近日，英国拉夫堡大学一项新研究表明，肥胖人群到中年时脑组织就会开始萎缩，尤其是当你的腹部脂肪过多时。

研究人员针对9652名平均年龄55岁的志愿者进行研究。参试者中有19%的人超重或患有肥胖症。分析结果显示，与体重正常者相比，肥胖的参试者普遍被检测出大脑灰质体积较小。灰质的减少大致出现在几个脑部区域，其中包括控制行为和运动的部分。

首席研究员马克·哈默指出，大脑萎缩常伴随着记忆力减退、思维能力下降、情感淡漠、语言障碍等症状。肥胖之所以导致了大脑萎缩，可能是由于其引发的高血压、2型糖尿病等损害了心脏和血管，从而影响血液流向大脑。此外，过多的脂肪本身也会起到负面作用。脂肪组织释放的各种激素和代谢副产物，都会威胁大脑健康。

研究人员表示，老年痴呆症的形成是一个非常漫长的过程。因此，对其早期风险指标进行研究具有重要指导意义。越来越多的证据表明，肥胖是老年痴呆症的一个风险因素。因此，人们应该努力保持正常体重。

肥胖伤脑：科学家发现肥胖会诱导大脑细胞衰老

在上周的《细胞代谢》上，梅奥诊所衰老中心的James Kirkland博士团队，发现衰老细胞会导致小鼠焦虑，甚至还会对神经细胞造成损伤，而这些大脑特殊区域的衰老细胞就是肥胖导致的。

这时候梅奥诊所的“长生不老药”Senolytic就派上用场了，通过清除大脑特定区域的衰老细胞，可以减轻肥胖造成的这些不良影响[1]。肥胖会引起抑郁或焦虑等精神疾病[2，3]，这已经不是什么新鲜事了。但是其中的作用机制却一直没能搞清楚。

在这次的研究中，研究人员构建了两种肥胖小鼠的模型，一种小胖子是用高脂饮食（HFD）喂胖的，还有一种小胖子是瘦素受体突变造成的。两组的小胖子都进行了旷场实验和高架十字迷宫实验来测试行为和精神状态。

旷场实验（左）：焦虑小鼠更倾向于靠在场边；高架十字迷宫（右）：焦虑小鼠走向开臂的次数更少

结果不出所料，两组小鼠都表现出了明显的焦虑行为。但让人疑惑的是，小鼠的焦虑行为并没有和体重直接挂钩。我们都知道，肥胖对机体造成的影响涉及方方面面，体重和脂肪百分比只是肥胖最直观的的一种体现。研究人员发现小鼠的体重超过一定界限之后，焦虑行为就和体重或脂肪百分比就失去相关性了。

这就说明，有其他因素在影响着小鼠的焦虑行为。

作为梅奥诊所衰老中心的一份子，James Kirkland博士十分清楚，肥胖人群体内的衰老细胞积累程度远高于其他的健康人士[4]，而清除这些衰老细胞，可以缓解小鼠的神经退行性疾病的进展。神经退行性疾病和焦虑同属精神疾病，他马上就联想到，肥胖诱导的焦虑行为，会不会和衰老细胞有关系？

事实证明，研究人员的猜想是正确的。使用药物AP20187（简称AP）来清除小鼠体内的衰老细胞，不论是高脂饮食组的肥胖小鼠，还是基因突变组的肥胖小鼠，焦虑行为都明显得到了改善：不再可怜巴巴地躲在角落里画圈圈，开始能够走向旷场的中心，或者走上高架的开臂。这充分说明，肥胖小鼠之所以会焦虑，还真的和衰老细胞的积累脱不开关系。

第一行为正常饮食小鼠，第二行为高脂饮食小鼠，红色线条为小鼠运动轨迹， 高脂饮食小鼠在经过AP治疗之后，活动范围向中心扩展，表明焦虑行为减少。

在之前的文章中，奇点糕给大家介绍过，消除小鼠体内的衰老细胞可以延长小鼠寿命，而将衰老的脂肪细胞移植到小鼠体内，小鼠年纪轻轻就会表现出衰老表型。这一次，研究人员按照之前的思路进行实验，发现清除衰老细胞可以减缓小鼠的焦虑行为，但是将衰老细胞移植到年轻的苗条小鼠体内，只能看到年轻的小鼠变“老”了，却不能发现苗条小鼠变得焦虑了。

诶？同样的套路，怎么就不灵了？

研究人员很快就反应过来，在这次的实验中，AP用药是全身性的，并没有特异地靶向某一个器官或组织。显然，也不是随便某个部位的衰老细胞就能够导致小鼠焦虑的。

既然是精神相关疾病，首要的研究对象当然是大脑。研究人员评价了大脑不同区域神经元衰老标志物的水平，最终把目光聚焦在了杏仁核。

杏仁核是负责调节、控制情绪的大脑区域[5]，研究人员发现，肥胖小鼠的杏仁核，衰老细胞的数量显著高于苗条的小鼠，衰老标志物的表达水平也更高。使用AP治疗之后，果不其然，可以观察到杏仁核区域衰老细胞减少。

所以，肥胖引起了小鼠杏仁核区域衰老细胞的堆积，而这影响到了杏仁核的情绪调节功能，让小鼠产生了焦虑。

通过对肥胖小鼠大脑神经元的进一步分析，研究人员还发现，与正常饮食的小鼠相比，肥胖小鼠侧脑室区域的神经胶质细胞表达了更多的衰老标志物，并且脂滴包被蛋白（perilipin 2，Plin2）的表达也更多，说明肥胖不仅促进衰老细胞的产生，还促进这些衰老细胞积累脂肪。

高脂饮食小鼠（下）的脂滴包被蛋白（红色）明显多于正常饮食小鼠（上）

这让研究人员不禁联想到了，在阿尔茨海默病（AD）患者和小鼠模型的大脑中，都发现了聚积脂滴的细胞数量增多的现象。而这些积聚的脂滴，已经被证明了会诱导神经干细胞功能障碍[6]，抑制成年人的神经发生，引起认知障碍。

一股不祥的预感有没有？

进一步的研究结果显示，不祥的预感是正确的。在肥胖小鼠中，神经元前体细胞、未成熟神经元的数量显著减少。肥胖诱导的衰老细胞从神经元的“源头”下手，对神经元的生成“釜底抽薪”了。

但幸运的是，药物治疗对大脑中的衰老细胞也能够起到清除作用。对小鼠使用AP药物，或者抵抗衰老的经典组合Senolytic（达沙替尼与槲皮素，D Q）[7]，都可以观察到肥胖小鼠的神经元前体细胞、未成熟神经元数量逐渐增加。

读完这个研究，奇点糕最深刻的一点体会就是：这帮坏家伙都是一伙的。无论是肥胖还是衰老，都是让科研人员无比头痛的问题，而肥胖中的衰老细胞导致焦虑并损害大脑神经发生，更是把这两个无比头痛的问题结合到了一起。

坏家伙们的联合，似乎更方便了我们将他们“一网打尽”。通过清除大脑中的衰老细胞来缓解肥胖引起的焦虑，或许是治疗肥胖的一条新途径；而清除衰老细胞，也是治疗神经疾病的一个新方向。

研究人员表示，衰老细胞的种类也挺多，下一步的研究重点，是找到究竟是哪一种衰老细胞诱导了焦虑，找到更加准确的作用机制。

长胖可能跟用脑情况有关

最近《美国科学院院刊》（PNAS）上的一项研究指出，儿童时期大脑的能量消耗水平可能对一些人由瘦变胖起着重要的作用。 （视觉中国/图）

（本文首发于2019年7月25日《南方周末》）

一个人的肥胖是否有可能与大脑能量消耗情况相关呢？最新研究将这两者联系了起来。

当能量摄入过多，超过了消耗，人就会变胖，这描述了肥胖的一个基本的机制。但最近《美国科学院院刊》（PNAS）上的一项研究指出，儿童时期大脑的能量消耗水平可能对一些人由瘦变胖起着重要的作用。

早在2014年，美国西北大学人类学家克里斯多夫·库扎瓦（Christopher W. Kuzawa）根据正电子发射型计算机断层显像（PET）和核磁共振成像（MRI）等技术收集的数据，发现人类身体生长和大脑能量消耗在成长早期存在着一个负相关的关系，即大脑能耗多，则身体长得慢。

PET与核磁共振类似，是一种用于临床检查的影像技术，通过将某种生命代谢物质注入人体内，用图像观察它在体内的代谢情况，通常观察的是葡萄糖，因为人体内不同组织代谢情况不一样，由此进行区别，实际中应用比较多的是去检查肿瘤。

当时，克里斯多夫·库扎瓦对比了从刚出生的婴儿到成年人等不同年龄阶段的人，其大脑的葡萄糖消耗量，结果发现，尽管刚出生的婴儿，大脑占身体比重最大，但大脑葡萄糖消耗占比的人生巅峰并没有发生在出生时，而是在儿童期，这时大脑所用的葡萄糖可以占到身体静止时能量消耗的66%，以及每日能量总需求的43%。

这一比例远高于成年人，一般认为占身体重量2%的大脑，其能量消耗可以占到人全部能耗的20%。维持脑力劳动本身就是高耗能的过程，而儿童时期的大脑能耗比例达到了成人的2到3倍。也就是说，这一时期，一个人摄入的能量主要被用于供给大脑发育了。

克里斯多夫·库扎瓦由此提出了一个假设，一个人的肥胖是否有可能与大脑能量消耗情况相关呢？2019年7月，他综合了儿童身体成分发展变化模式以及大脑结构、遗传方面的科学证据，在《美国科学院院刊》正式提出这项科学假设，将肥胖与大脑能耗这两个情况联系了起来。

对儿童身体成分发展的研究表明，一个人的脂肪水平在出生时处于一个较高的水平，这种母体中自带的脂肪可以用来供给出生后前几个月的能量需求，但后面其意义逐渐下降，脂肪占身体的比重在婴儿期就开始下降，并在3岁之后童年的早期达到一个人体脂率的最低点，或者说变胖转折点，从身体质量指数（BMI）的情况来看，这就是一个V型曲线。

根据2015年法国一项研究所描述的BMI与年龄的关系，体脂率最低的这个转折大概出现在3至8岁，存在个体差异，转折点年龄偏早的人，比如说4岁就开始变胖的人，其往后的BMI水平会增长得更快，而7岁才开始反弹变胖的人，其日后的BMI水平增长得就比较慢。这样的话，那些更早达到变胖转折点的人更可能将来变得肥胖，这成为判断一个人成年后是否会肥胖的一个信号。

转折点为什么会出现呢？多项大脑能量消耗的测量结果正是将目光聚焦到了童年早期那个高峰，这一特点与人类学中关于人类身体发育的说法颇为一致。在自然界中，人类有着比其他哺乳类物种长得多的发育时间，甚至比其他灵长类动物也要明显得长。早在1990年代，科学家就将这一现象解释为进化的结果，觅食和饮食等方面的变化使人类在童年早期将大量能量匀出来给了大脑，以至于身体发育就慢了下来。这一过程直到青春期，那时身体会迎来快速成长。

至于高能耗的大脑那段时间做了什么，儿童成长的研究显示，大约5至7岁期间，儿童差不多学会了管理自己的行为以及进行抽象思考，也就是认知能力达到了一定水平，这个时候通常具备了参与学习活动的能力。

也有证据从侧面证明认知能力的发展与肥胖可能存在着反向关系，这意味着过早经过变胖转折点的人认知能力会因此更差。2018年，一项样本量接近5000人的综述研究发现，肥胖的人，他们的认知灵活性、工作记忆、决策能力、语言流畅性等能力会倾向于更差。

通过核磁共振检查大脑结构，有很多直接证据表明，随着体重的增加，大脑结构会减小，比如大脑灰质的减少。对肥胖基因结构的分析同时显示，这些可能具有遗传基础。由此，现有的科学证据表明，一个人大脑能量消耗减少的话，BMI可能会更高，也就是倾向于更胖。这些证据具有一致性。

克里斯多夫·库扎瓦认为，从目前的证据看，可以通过早期教育来干预儿童的肥胖。比如在护理低龄儿童时，多开展一些认知刺激性活动，增强大脑代谢，可能会降低肥胖的风险，比如提供一个丰富的语言环境和可以探索学习的机会。

不过需要注意的是，这项研究虽然利用大量科学证据将肥胖与大脑能量消耗这两者联系了起来，但是目前对其认识尚浅，未来仍需要更多直接证据探索它们的关系。

其实不止是童年时埋下的肥胖的种子，包括大量遗传证据所显示的，一个人出生之前的情况影响也相当大。从人们比较熟悉的因素来看，肥胖是因为高热量食物吃得多、体育运动少、久坐、睡眠不足、用药不慎等。但双胞胎等研究所揭示的，身体质量指数的遗传率可以达到40%至70%，也就是说，虽然环境因素也会起作用，但相当一部分人肥胖的命运是与生俱来的。

2018年，《柳叶刀》杂志（The Lancet）的研究还指出，孕期也是关系下一代健康的一个关键时期，父母所处的环境因素，包括饮食、身体成分、新陈代谢和压力，都可能会影响将来子女一生的健康和慢性疾病风险。就肥胖问题来说，除了肥胖的遗传性之外，还可能诱发其他身体成长问题和疾病风险。

肥胖是今天全世界许多国家所面临的公共健康挑战，发展中国家情况尤为严重。将用脑情况引入对肥胖问题的理解，可以说，为人们有针对性地提早预防肥胖风险提供了一个新思路。

南方周末记者 王江涛