糖尿病临床治疗(糖尿病临床治疗中的药事管理优化研究)

• 1、陆菊明教授：糖尿病的个体化治疗——临床案例分享 | 2020全军会
• 2、1型糖尿病的免疫治疗新策略！湘雅二医院周智广教授团队发表研究成果
• 3、齐鲁医院教授临床使用硫辛酸15年发现可助治疗糖尿病视网膜病变

陆菊明教授：糖尿病的个体化治疗——临床案例分享 | 2020全军会

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陆菊明教授分析了导致我国糖尿病患病率升高的重要因素，并分享了3个临床案例，为临床糖尿病的个体化治疗提供了新思路。

我国成人糖尿病患病率上升，能量摄入过多是重要因素

1980年的流调数据显示，我国成人糖尿病患病率仅为0.67%，2007-2008年上升至9.7%，而最新的数据显示我国成人糖尿病患病率已达12.8%。

糖尿病患病率升高的原因：生物体内物质代谢过程中发生的能量的释放、转移、储存和利用称为能量代谢。正常状态下，人体的能量代谢保持平衡，即机体摄入的能量与消耗的能量处于平衡状态。随着我国科技进步和物质生活水平的提高，人体摄入的能量常多于消耗的能量，从而出现能量过剩导致肥胖/超重的发生。所以最主要原因是能量摄入过多导致的能量代谢失衡，而能量代谢失衡进而导致糖尿病和心血管事件。

降糖药物的“体重减轻”和“心血管”获益

由于超重/肥胖是糖尿病发生和发展的重要危险因素，同时糖尿病患者中肥胖人群较多，因此如果降糖药物能够在控制血糖的同时能够降低体重，那将是更好的选择。常用降糖药物减重方面效果见下表。

此外，降糖药物对于MACE的影响也是需要考虑在内，而通过对主要RCTs研究的分析，发现部分能够带来体重降低获益的降糖药物恰好能够带来MACE的获益。

2020ADA指南推荐：二甲双胍为一线用药，合并ASCVD或高危风险，HF，CKD，超重肥胖的患者，优先推荐GLP-1RA和SGLT-2抑制剂。

3个临床案例，为糖尿病的个体化治疗提供新思路

我国2017年指南推荐了2型糖尿病高血糖治疗简易路径，如果你是经验丰富的专科医生可能对药物选择驾轻就熟，但如果你经验不够丰富，对于个体化用药的药物选择可能会有纠结。在此分享3个临床案例，为临床糖尿病的个体化治疗提供一些新思路。

病例1：SGLT-2i与非高血糖性酮症酸中毒（euDKA）

1.病例介绍

患者，女性，44岁，2019年8月22日入院。

发现高血糖15年，双手和双下肢刺痛2年，加重半年。患者15年前就诊于“北大医院”行胆囊结石手术，术前测空腹血糖7.9mmol/L，诊断为2型糖尿病。术后自测空腹血糖8-10mmol/L左右，间断口服二甲双胍，偶测血糖尚可。

现病史：患者9年前就诊于“北京武警部队总医院”，行“胃代谢手术”（自述手术方式不详），术后血糖尚可，术后体重下降情况不详。1年后血糖逐步升高，启动胰岛素治疗。期间曾注射利拉鲁肽减重，自诉体重下降约10-20kg。患者2年前间断出现双手和双下肢麻木、发凉，偶伴针刺样疼痛。近半年自觉症状加重。

目前用药：

1.地特胰岛素15u 晚10时皮下注射

2.二甲双胍（格华止）0.5g 4次/旧

3.格列美脲2mg 1次/日

4.西格列汀100mg 1次/日

5.米格列醇100mg 3次/日

偶测空腹血糖6-8mmol/L，餐后血糖9-13mmol/L。

体格检查：

身高158cm，体重63kg，BMI 25.2kg/m^2，腰围86cm，血压90/60mmHg；一般检查，体型偏胖，心肺腹无异常，双下肢无水肿，双足皮温低足背动脉搏动弱，胫后动脉搏动存在；专科检查，双侧踝反射减弱，128HZ震动觉正常，温度觉正常，针刺觉异常，10g尼龙丝检查异常，巴宾斯基征阴性。

实验室检查：

HbA1c 7.1%，血糖（空腹9.04mmol/L，2小时19.91mmol/L），其他检测结果见下表。

诊断：2型糖尿病，糖尿病性周围神经病变，陈旧性脑梗死。

2.总结病例特点

（1）中年女性44岁，DM病程长（15年）

（2）5种药物联合控制血糖，仍控制欠佳（地特胰岛素15u/d；格华止2g/d；格列美脲2mg/d；西格列汀100mg/d；米格列醇100mg 3次/日）。

（3）患者BMI 25.2kg/m^2，有减重意愿，现自行口服代餐粉。

3.更改治疗方案

（1）生活方式干预治疗。

（2）药物治疗：二甲双胍片 0.5g 4次/日，口服；阿卡波糖片 0.1g 3次/日，口服；达格列净片 10mg 1次/日，口服。

停用：地特胰岛素，格列美脲，西格列汀，米格列醇。

4.住院期间病情变化

8月23日调整用药，血糖变化见下表，血糖控制情况有所改善，但约5天后患者自觉不适。

28日：患者自诉受风着凉后自觉不适，未予重视。

29日：早自觉周身乏力、不适，查体心肺腹无明显异常，由于患者自行口服代餐粉,且主食量摄入较少。急査电解质示：血清碳酸盐18.23mmoL、血钾5.21mmo/L。嘱多饮水多休息、清淡饮食。

30日：自诉未见好转，右肩胛下区可闻及少量湿啰音，无发热，考虑肺部感染，急查血常规示：白细胞15.8X10^9/L、中性粒细胞百分比0.894%，怀疑肺部感染。

嘱多饮温水、尽量进食易消化食物。查尿常规示：尿糖3 、尿白细胞-、尿蛋白2 、尿酮体2 ，无明显恶心、呕吐等不适，血糖6.0-10.2mmol/L，考虑饥饿性酮症，嘱规律饮食、多饮水、多排尿，次日复査。

31日：凌晨2时左右出现恶心、呕吐，于晨起再次呕吐约100ml，呕吐物为胃内容物，伴有腹痛，周身乏力。查体：体温36.3℃，血压130/80mmHg，心率84次/分，腹软，肚脐以下有轻压痛，无反跳痛。

近2日食欲差，基本未进主食，测血糖11.3mmo/L，血酮7.9mmo/L，急査血气分析示 pH 6.997，氧饱和度91%，氧分压90mmHg，二氧化碳分压14mmHg，碳酸氢盐3.4mmol/L，钾5.18mmo/L，钠128.7mmol/L，氯101.2mmo/L，钙2.15mmo/L，血清碳酸氢盐8.37mmol/L。

诊断及治疗：诊断为酮症酸中毒，给予积极补液，纠正酸中毒，补钾，同时每小时监测血酮、血糖。患者血糖、血酮逐步下降。

5.病例讨论

糖尿病酮症酸中毒（DKA）是由于胰岛素严重缺乏和升糖激素不适当升高引起的糖、脂肪和蛋白代谢严重紊乱综合征，临床以高血糖、高血清酮体和代谢性酸中毒为主要表现。患者为中年女性，近日血糖控制较理想，但长期食欲不佳，基本代餐，近几日基本未进主食，为低碳水化合物饮食。

根据患者高血酮水平、血糖相对控制理想，考虑为血糖正常的糖尿病酮症酸中毒。

（1）有关非高血糖性酮症酸中毒（euDKA）

定义：ADA将 EUDKA血糖值定义为＜14mmol/L，是由于SGLT-2i降低了肾糖阈，所以在使用SGLT-2i期间，血糖轻度升高或低于预期值、尿酮阳性和/或低碳酸氢盐都应该怀疑euDKA。

美国ADA2015年和欧洲EMA2016年均有报道。糖尿病患者使用SGLT-2i会有酮症酸中毒的风险，其中非高血糖性酮症酸中毒（euDKA）引起了广泛关注，发生EUDKA的患者血糖并不显著升高，只是轻微升高或者是低于预期的血糖水平。

（2）euDKA临床表现

大多数为伴有血酮或尿酮升高的高阴离子间隙-代谢性酸中毒，患者临床表现同DKA一样。潜在诱发因素包括并发疾病（如感染），主食和液体摄人量减少，胰岛素剤量減少，高脂饮食、大量饮酒等。治疗为给予强化胰岛素和葡萄糖治疗后，患者的阴离子间隙恢复正常。

6.病例体会

SGLT-2i通过抑制近曲小管的SGLT2受体，从而阻止葡萄糖的再吸收并促进其在尿液中排泄；刺激胰高血糖素的释放，从而增加酮体生产。低碳水化合物饮食有可能导致DKA。但低碳水化合物饮食引起脂肪酸取代葡萄糖作为身体的主要能量来源，可增加患者酮症酸中毒的风险。因此，两者共同作用可能成为该患者发生DKA的原因。

考虑使用SGLT-2i治疗时，如患者选择低碳水化合物饮食可能诱发和加重酮症。因此在使用SGLT-2i治疗时不能进行低碳水化合物饮食,避免诱发糖尿病酮症酸中毒发生。

病例2：胰岛素 vs. SGLT-2i

1.病例介绍

患者，女性，59岁，就诊日期2018年11月29日，主诉：高血糖22年，口干、乏力加重1个月

现病史：患者22年前体检时测空腹血糖＞8.0mmol/L，诊为2型糖尿病,给予胰岛素治疗。曾使用多种胰岛素及降糖药，三短一长、预混胰岛素、二甲双胍、拜唐苹等，血糖控制不理想。空腹血糖＞10.0mmol/L，餐后2h血糖＞18mmol/L。现（住院）使用诺和锐30早22u晚20u；二甲双胍0.5g每日3次。1个月前出现口干、乏力。

体格检查：身高168cm，体重80kg，BMI 28.34kg/m^2，腰围106cm，血压151/80mmHg；查体，心、肺、腹无异常；专科检查，双下肢轻度凹陷性水肿，双足背动脉搏动减弱。双下肢皮温凉。10g尼龙丝检查双下肢感觉减退。

实验室检查：HbA1c 10.1%，血常规正常，甲功五项正常。空腹血糖8.06mmol/L，2小时血糖15.89mmol/L。

血脂、肝功、肾功等检查结果如下。

超声检查：提示双侧颈动脉粥样硬化，双下肢动脉粥样硬化。

诊断：2型糖尿病，糖尿病肾病（G1A2）、糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变、糖尿病视网膜病变‖期，高血压病

2.病例分析

患者糖尿病史22年，伴肥胖，高血压，多种慢性并发症，有微量白蛋白尿，既往使用二甲双胍 胰岛素治疗，效果不佳。故在住院期间改为：二甲双胍 SGLT-2i（卡格列净）。

调整后用药方案为：

1.二甲双胍 0.5g，4次/日；卡格列净 100mg，1次/日，停用胰岛素。

2.羟苯磺酸钙 0.5g，3次/日。

3.硫辛酸 0.45g，1次/日，静滴。

11月29日调整治疗方案后，血糖情况见下表。

出院2周后进行随访，血糖平稳（空腹血糖 6-7mmol/L，餐后血糖＜10mmol/L，体重减轻1.5kg）。

3.病例体会

当一条路走不通的时候，换个方向；因为我们现在还不知道每个糖尿病人的真正病理生理异常。

病例3：对于肥胖、食欲旺盛的患者，要对症处理

1.病例介绍

患者，男性，40岁，2019年12月9日来诊。

现病史：2018年诊断T2DM，短期用胰岛素强化治疗，三个月后改用二甲双胍0.5克每天三次，格列美脲2毫克每天一次，甘精胰岛素20u晚睡前注射。门诊查空腹血糖10mmol，餐后2小时血糖18mmol/L，HbA1c10.3%。甘油三酯4.5mmol/L，胆固醇4.6mmol/L。

体格检查：身高175cm，体重90kg，BMI 29.4kg/m^2；血压 150/92mmHg，心、肺、腹部（-），下肢无水肿。

第二次血糖结果：血糖（空腹10.2mmol/L，餐后2小时16.3mmol/L），胰岛素（空腹21.2mIU/L，餐后2小时98.7mIU/L）。

诊断：2型糖尿病，肥胖，高血压，血脂异常

2.调整治疗方案

加量：二甲双胍1.0g 每天二次；

加：度拉糖肽1.5mg 每周一次

停：格列美脲

停：甘精胰岛素

治疗后：食欲明显减退，食量减少，甚至厌食，治疗后体重下降10kg（90kg降低至80kg），血糖和HbA1c变化见下表。

3.病例体会

对于肥胖、食欲旺盛的病人，要对症处理；胰岛素和胰岛素促泌剂的降糖作用有限；抑制食欲的药物效果好。

小结

最后陆教授总结道，我国糖尿病患病率不断上升，能量过剩是发生糖尿病的最重要危险因素。糖尿病的治疗中能降低体重的药物地位越来越重要。糖尿病治疗方案需要经常评估，找到最佳治疗方式。糖尿病的治疗需要个体化，避免药物不良反应。

医脉通内分泌群

1型糖尿病的免疫治疗新策略！湘雅二医院周智广教授团队发表研究成果

来源：【湖南日报】

湖南日报全媒体记者 周阳乐 通讯员 谢志国 罗说明

近百年来，1型糖尿病的治疗始终是依赖胰岛素，部分患者辅以二甲双胍治疗，还有什么更好的办法？4月20日，国家代谢性疾病临床医学研究中心主任、糖尿病免疫学教育部重点实验室主任周智广教授牵头全国36家医院一起完成的自身免疫糖尿病治疗ADVENT研究成果在国际期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=38.1，中科院1区期刊）在线发表，为成人自身免疫糖尿病治疗提供了新举措和新证据。

胰岛β细胞可以分泌胰岛素降低血糖。1型糖尿病是一种免疫细胞攻击导致胰岛β细胞功能减退直至衰竭的自身免疫糖尿病。自身免疫糖尿病的病因治疗是未被满足的临床需求，急需探索新的能阻止或减缓胰岛β细胞功能减退的免疫治疗策略。临床前研究发现二肽基肽酶IV抑制剂（DPP—4i）和维生素D具有一定的免疫调节作用，可有效改善1型糖尿病动物模型NOD小鼠的胰岛功能。周智广教授团队前期进行了单中心、小样本的DPP—4i、维生素D单药治疗1型糖尿病的临床试验，为进一步开展多中心的联合治疗奠定了基础。

ADVENT研究是国际上首个评估DPP—4i联合维生素D对成人1型糖尿病胰岛β细胞功能保护作用的安全性和有效性的前瞻性、多中心、随机对照临床试验。研究表明，每日服用5mg沙格列汀（DPP—4i)和2000U维生素D的安全性良好，可延缓接受常规治疗（二甲双胍和胰岛素）成人1型糖尿病胰岛β细胞功能衰竭，尤其对GADA抗体高滴度的患者疗效更显著。该研究成果为成人1型糖尿病的免疫治疗提供了新策略，并促进基于GADA抗体水平的1型糖尿病精准治疗。

ADVENT研究纳入301例残存胰岛功能（空腹C肽>100pmol/L,混合餐刺激的2小时C肽>200pmol/L）、GADA抗体阳性的成人1型糖尿病患者。患者在常规治疗（二甲双胍、胰岛素）的基础上，1:1:1随机分为常规治疗组、沙格列汀组（5mg/天）、沙格列汀联合维生素D组（剂量分别为5mg/天和2000U/天），随访2年。疗效终点包括第24个月混合餐刺激的C肽曲线下面积（AUC）、胰岛素剂量、糖化血红蛋白等相较基线的变化。与常规治疗组相比，沙格列汀联合维生素D组的第24月C肽AUC较基线下降量更少；值得注意的是，在GADA抗体高滴度的患者中，沙格列汀联合维生素D组的C肽AUC下降速度显著慢于常规治疗组，而在GADA抗体低滴度的患者无类似现象。沙格列汀联合维生素D组的日均胰岛素用量显著低于常规治疗组(P=0.001)。沙格列汀联合维生素D的安全性良好，3组间感染、泌尿系结石、高钙血症等不良事件的发生率相当。

ADVENT研究从设计到实施完成历时10年，参与病例筛查的单位50余家，进入干预试验的中心有36个，参与研究的人员逾400名，得到国家科技支撑计划、AZ国际项目及10余家企业的支持，是一项多方合作的成果。

ADVENT研究成果具有重要的临床意义。美欧两大糖尿病协会ADA—EASD近期发布的《成人1型糖尿病管理指南》，以及首部《成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）治疗国际专家共识》均指出，成人自身免疫1型糖尿病治疗方法匮乏，亟待解决。ADVENT研究结果的发表，无疑为成人自身免疫糖尿病治疗提供了新举措和新证据。维生素D和沙格列汀均为口服药物，具有使用安全、便捷、经济等特点；联合应用发挥多靶向免疫干预，对双胍和胰岛素常规治疗的成人1型糖尿病患者的胰岛功能呈保护作用,尤其对GADA高水平（免疫反应强）的患者疗效更好，值得临床推广应用。

本文来自【湖南日报】，仅代表作者观点。全国党媒信息公共平台提供信息发布传播服务。

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齐鲁医院教授临床使用硫辛酸15年发现可助治疗糖尿病视网膜病变

“用硫辛酸已有15年之久，我发现硫辛酸不仅对糖尿病神经病变的病人有效，也对糖网，包括糖尿病黄斑水肿的病人疗效显著。

在合并应用激光治疗或者抗VEGF治疗的过程中，如果联合使用硫辛酸的话，能够达到事半功倍的效果”。

在本次【跨界聚力 共话糖网】云论坛第一场线上讨论会上，来自山东大学齐鲁医院眼科的王红教授如是说。

王教授也将她对硫辛酸在糖网治疗过程中的思考做了详细介绍，下面我们将截取重点部分与大家分享。

众所周知中国是糖尿病大国， 糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿(DME)、糖尿病视神经病变也是大家熟知的糖尿病并发症，这三种病变能够直接导致病人的视力严重受损。根据最新数据来看，中国大约有750万DME病人，数字庞大，这类人群也应该受到更多的重视。

对于糖网发病原因以前各项研究都将注意力放在了微血管病变上，认为是高血糖导致了毛细血管紧密连接的破坏，从而造成毛细血管渗透性的增加而出现这种出血渗出以及糖尿病的黄斑水肿。

王红教授认为， 微血管病变导致糖尿病病人视网膜三级神经元的改变以及突触连接的破坏，才是造成糖网以及视力受损的关键。

她还强调：“不管是进行营养神经治疗、抗氧化应激治疗、抗VEGF 治疗，其实最终目的还是保护患者的视网膜三级神经元的功能，联合硫辛酸治疗会达到事半功倍的效果。”

根据目前的研究来看，不管是“统一机制学说”、“共同土壤学说”、“代谢记忆学说”都将糖尿病发生的源头指向了氧化应激。

氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，偏向于氧化导致中性粒细胞的炎性的浸润，蛋白酶分泌的增加，产生大量的氧化中间产物。也可以理解为是自由基在体内产生的一种负面作用，自由基大家都听说过，是导致衰老和疾病的重要原因。

那么糖网其实也是类似于这样一种慢性炎症的过程，王红教授指出，有大量的国内外文献可以证实糖尿病眼病和氧化应激是有关联的， 氧化应激也是糖尿病眼病发病的基础。

特别是brownlee教授所提出的“统一机制”学说认为过多的超氧自由基会导致血管损伤、神经退行性病变，从而导致血-视网膜屏障的破坏、视网膜缺血缺氧，最终走向糖尿病眼病的发生。

那么硫辛酸恰恰是一种高效的抗氧化剂，它能够捕捉清除自由基，与金属离子螯合，修复受损细胞，影响基因表达。而且还是抗氧化剂的抗氧化剂，能促使抗氧化剂的再生。所以在临床医学中，使用硫辛酸进行治疗确实能够从源头上来减轻眼部并发症。

会上王红教授也分享了多项国内外使用硫辛酸的实验。

其中一例：实验将130例老年单纯型DR患者，随机分成2组，对照组用羟苯磺酸钙，观察组用的是硫辛酸，发现使用硫辛酸的观察组在治疗后血清中的VEGF以及BFGF出现降低，同时患者的视力也得到了提高。

临床也发现硫辛酸有改善糖尿病视网膜病变的血液循环、提高视力、抑制新生血管生长的作用。

关于对硫辛酸治疗糖尿病视网膜病变的临床研究有很多篇中文文献，在此不一一赘述。想要了解更多详情，或有与糖尿病相关的疑问，欢迎留言！

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责任编辑：辣梅子辣

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