肥胖 als(肥胖 amh)

• 1、关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气
• 2、关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气
• 3、10岁女孩肥胖的背后

关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气

什么是真正“毕生未竟”的事业？非减肥莫属了。减肥苦、减肥累，一不留神就白费。

科学就是以解决人类难题为终极目标，科学家们解密的生命机制或许会“讨巧”地成就这番事业。9月5日，有着科学奥斯卡之称的科学突破奖将生命科学领域的奖项颁给了发现瘦素机制的洛克菲勒大学教授杰弗里·弗里德曼以及其他4位科学家，他们的研究为人类对于生命活动的机制带来了突破性认识，也为谜一样的多种疾病，带来最接地气的解释和解决方案。

你“失灵”我“暴食”

用基因定位技术发现导致肥胖的瘦素基因

对于大多数人来说，迈开腿、管住嘴能够有效控制体重，但对一些人来说，他们在食欲里“迷失”了心智，不停地吃，不停地饿。

生命科学里，一切症状都以物质为基础。弗里德曼就是从“不知道饱”的老鼠中找到了相关基因。他继承了该理论提出者格拉斯·高尔曼的“衣钵”，利用基因定位技术，发现了第一个肥胖基因ob基因，将其定位于6号染色体上。这一基因表达会形成一种分泌性蛋白，弗里德曼称之为瘦素 (leptin)。令人惊奇的是，该基因只在脂肪组织中活跃。这是出乎意料的，之前人们并不知道脂肪细胞也会分泌重要的激素。后来，他和其他研究者又鉴定了瘦素的受体，并发现瘦素控制体重，需要瘦素和瘦素受体同时存在，缺少任何一个都会使老鼠成为“饕餮者”。

这一在老鼠中的发现，后来被证实在人身上也同样存在，极少数人食量惊人，很可能因为他们的瘦素基因突变，产生的瘦素太少，这种病人在接受瘦素替代疗法以后体重迅速下降。有评论认为，预计在不久的将来以瘦素为主要成分的减肥药可能会出现。但也有研究表明，对于一些普通的肥胖者，瘦素不会使人瘦下去。

进一步地，人们希望寻找瘦素基因调控的“钥匙”。瘦素的基因由相邻的DNA序列和调节因子调节，这些基因在脂肪细胞中启动，控制瘦素的产生量，这个过程中一种叫做长非编码RNA调节瘦素产生，而并非寻常认为的转录因子（一种蛋白）。也就是说，除了增加瘦素本身，还可以通过其他的途径调节瘦素的产生，一旦瘦素对人体产生副作用，还可以有其他干预途径。

无论瘦素的减肥药是否会出现，或者是否有难以承受的副作用，瘦素的发现都让科学家找到了调控食物摄入和人体体重的生理学和神经科学机制，从而为理解肥胖的发病机制构建了全新的理论框架。

你“失误”我“衰老”

分子伴侣GroE让蛋白质折叠艺术感毕现

如果蛋白质的折叠是一件“鬼斧神工”的艺术珍品，那么分子伴侣GroE就是位技艺绝伦的“艺术家”。

它攫住那些散乱的蛋白，在自己独特的“工作室”中，通上ATP（三磷酸腺苷）带来的能量，让未折叠的多肽艺术感毕现。而此次获奖的马克斯·普朗克生化研究所研究员弗朗兹·乌尔里奇·哈特尔和耶鲁大学教授亚瑟·霍里奇就是发现这位“艺术家”的伯乐。

据介绍，哈特尔和霍里奇在研究的初期，发现了错误折叠或缺损的蛋白，他们想找到生命进程错误的原因。他们在试管中证实了一种被称为GroE的分子伴侣的活动，而后通过详细研究，利用高清晰度的结构分析，显现出其折叠腔的精确原子构造。

利用结构生物学的方法，霍里奇还直观地“拍”下了GroE工作时的“连帧快拍”，解决了折叠机制的原子结构。另外，哈特尔和霍里奇分别显示了GroE在封闭腔内捕捉了一个未折叠的多肽，在ATP能量的作用下，能在不同阶段改变其形状，直到最后释放出完整折叠的蛋白质产物。

随着老龄化，分子伴侣可能会工作“失误”，使得蛋白质聚集混乱，目前认为包括癌症、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）在内的很多老年性疾病都与之相关。许多研究正在探索如何恢复或者维持这些细胞的折叠机制，通过阻止衰老过程中蛋白质的错误聚合，保证身体正常、健康地运转。

现在，越来越多的蛋白质折叠的研究已转向利用分子伴侣GroE家族。有些学者已成功利用分子伴侣在体内和体外辅助蛋白质恢复功能。但分子伴侣在实际应用中尚存在费用高并需要与复性蛋白质分离等缺点，因此研发分子伴侣的重复利用性及稳定性是实现其应用的关键。

你“放电”我“痛楚”

发现痛觉机制，鉴定并克隆相关离子通道

“痛、痛、痛”，在大脑的语境中，应翻译为“电、电、电”。

获奖者加利福尼亚大学旧金山分校的戴维·朱利叶斯用时十几年时间，只为回答一个问题：为什么用辣椒涂抹皮肤，会觉得火辣辣地疼。最终他发现了痛觉涉及的分子、细胞以及相关机制。

他的团队在1997年发表的突破性文章里，回答了辣椒素是如何使皮肤产生灼热感觉的问题，同时他们鉴定并克隆了相关的离子通道TRPV1。

TRPV1是位于感觉神经末梢的独特离子通道。这些通道可以开合，从而控制带电的原子跨越细胞膜运行。离子通道不断开合，电信号不断“跑位”，令神经细胞膜产生快速的电位变化，电信号就会沿着神经细胞传送到大脑。实验证明，TRPV1不但可以被辣椒素激活，在温度高于43℃时也会被激活。这也是为什么烫伤和抹辣椒水所产生的灼痛感，非常相似。

随后，朱利叶斯成功地克隆并鉴定了其他与感觉相关的离子通道，如TRPA1通道，它传导的是被芥末和其他含芥末油成分的物质所激活而产生的痛觉、刺激性感觉和炎症；TRPV2通道，它受激活的温度较TRPV1更高，警示更高温度带来的危险；TRPM8通道则可以识别低温痛觉和被薄荷醇激活，有冰爽的刺痛感。

痛感相关的离子通道能够警示机体做出保护自己的动作，例如TRPA1还能发现环境中的刺激性物质如丙烯醛等，而催泪气体、汽车废气等都存在丙烯醛，这些有害化学物质，在人类未进入化工社会之前，机体就懂得分辨了。可见，不同的离子通道产生的电信号不完全相同，对于大脑来说，来自痛感通道的不同电信号代表着不一样的危机。

随后，朱利叶斯鉴定出了在肠易激综合征（IBS）、关节炎和癌症等疾病中，与慢性疼痛相关的特定细胞靶点。他的团队为研发新一代非阿片类精准止痛药创造了坚实的理论基础。目前，有大量的研究工作集中于TRP通道，冀望以此为靶位，研发新型镇痛药物，避开阿片类药物成瘾、瘙痒等副作用。

你“纠缠”我“痴呆”

“tau蛋白假说”丰富神经退行性疾病表征分子种类

在tau蛋白之前，人们相信β-淀粉样蛋白是AD的“元凶”，多家大型医药企业以β-淀粉样蛋白作为“攻击关键点”研发治疗AD的药物，最终都折戟临床试验。

美国医学科学院院士、宾夕法尼亚大学教授弗吉尼娅·曼仪·李1991年提出了“tau蛋白假说”，认为AD患者神经元中会出现tau蛋白并组成缠结网络，抑制神经元的正常放电。她还在PD和肌萎缩侧索硬化症患者神经元中发现了类似的缠结结构。

李教授的研究主要集中在AD、PD、额颞叶痴呆（FTD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和相关神经退行性疾病。她的主要成就包括分别在上述疾病中发现tau、α-突触核蛋白和TDP-43等疾病相关蛋白，阐明这些蛋白在神经变性中的作用，发现FTD和ALS中的TDP-43蛋白聚合体，并揭示了不同细胞类型中不同形式的α-突触核蛋白是导致PD和多系统萎缩的原因。

李教授的发现不仅为寻找相关药物靶点开辟了一条新道路，还丰富了神经退行性疾病的表征分子种类，使得人们可以探究它们之间的相互关系，研究发病诱因的多样性。β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白是AD的标志性蛋白，针对其各自的毒性作用形式，已进行了广泛的研究。近期，两者在AD中可能的交互和协同效应已逐步得到阐明。（张佳星）

关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气

本报记者 张佳星

什么是真正“毕生未竟”的事业？非减肥莫属了。减肥苦、减肥累，一不留神就白费。

科学就是以解决人类难题为终极目标，科学家们解密的生命机制或许会“讨巧”地成就这番事业。9月5日，有着科学奥斯卡之称的科学突破奖将生命科学领域的奖项颁给了发现瘦素机制的洛克菲勒大学教授杰弗里⋅弗里德曼以及其他4位科学家，他们的研究为人类对于生命活动的机制带来了突破性认识，也为谜一样的多种疾病，带来最接地气的解释和解决方案。

你“失灵”我“暴食”

用基因定位技术发现导致肥胖的瘦素基因

对于大多数人来说，迈开腿、管住嘴能够有效控制体重，但对一些人来说，他们在食欲里“迷失”了心智，不停地吃，不停地饿。

生命科学里，一切症状都以物质为基础。弗里德曼就是从“不知道饱”的老鼠中找到了相关基因。他继承了该理论提出者格拉斯⋅高尔曼的“衣钵”，利用基因定位技术，发现了第一个肥胖基因ob基因，将其定位于6号染色体上。这一基因表达会形成一种分泌性蛋白，弗里德曼称之为瘦素 (leptin)。令人惊奇的是，该基因只在脂肪组织中活跃。这是出乎意料的，之前人们并不知道脂肪细胞也会分泌重要的激素。后来，他和其他研究者又鉴定了瘦素的受体，并发现瘦素控制体重，需要瘦素和瘦素受体同时存在，缺少任何一个都会使老鼠成为“饕餮者”。

这一在老鼠中的发现，后来被证实在人身上也同样存在，极少数人食量惊人，很可能因为他们的瘦素基因突变，产生的瘦素太少，这种病人在接受瘦素替代疗法以后体重迅速下降。有评论认为，预计在不久的将来以瘦素为主要成分的减肥药可能会出现。但也有研究表明，对于一些普通的肥胖者，瘦素不会使人瘦下去。

进一步地，人们希望寻找瘦素基因调控的“钥匙”。瘦素的基因由相邻的DNA序列和调节因子调节，这些基因在脂肪细胞中启动，控制瘦素的产生量，这个过程中一种叫做长非编码RNA调节瘦素产生，而并非寻常认为的转录因子(一种蛋白)。也就是说，除了增加瘦素本身，还可以通过其他的途径调节瘦素的产生，一旦瘦素对人体产生副作用，还可以有其他干预途径。

无论瘦素的减肥药是否会出现，或者是否有难以承受的副作用，瘦素的发现都让科学家找到了调控食物摄入和人体体重的生理学和神经科学机制，从而为理解肥胖的发病机制构建了全新的理论框架。

你“失误”我“衰老”

分子伴侣GroE让蛋白质折叠艺术感毕现

如果蛋白质的折叠是一件“鬼斧神工”的艺术珍品，那么分子伴侣GroE就是位技艺绝伦的“艺术家”。

它攫住那些散乱的蛋白，在自己独特的“工作室”中，通上ATP(三磷酸腺苷)带来的能量，让未折叠的多肽艺术感毕现。而此次获奖的马克斯⋅普朗克生化研究所研究员弗朗兹⋅乌尔里奇⋅哈特尔和耶鲁大学教授亚瑟⋅霍里奇就是发现这位“艺术家”的伯乐。

据介绍，哈特尔和霍里奇在研究的初期，发现了错误折叠或缺损的蛋白，他们想找到生命进程错误的原因。他们在试管中证实了一种被称为GroE的分子伴侣的活动，而后通过详细研究，利用高清晰度的结构分析，显现出其折叠腔的精确原子构造。

利用结构生物学的方法，霍里奇还直观地“拍”下了GroE工作时的“连帧快拍”，解决了折叠机制的原子结构。另外，哈特尔和霍里奇分别显示了GroE在封闭腔内捕捉了一个未折叠的多肽，在ATP能量的作用下，能在不同阶段改变其形状，直到最后释放出完整折叠的蛋白质产物。

随着老龄化，分子伴侣可能会工作“失误”，使得蛋白质聚集混乱，目前认为包括癌症、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)在内的很多老年性疾病都与之相关。许多研究正在探索如何恢复或者维持这些细胞的折叠机制，通过阻止衰老过程中蛋白质的错误聚合，保证身体正常、健康地运转。

现在，越来越多的蛋白质折叠的研究已转向利用分子伴侣GroE家族。有些学者已成功利用分子伴侣在体内和体外辅助蛋白质恢复功能。但分子伴侣在实际应用中尚存在费用高并需要与复性蛋白质分离等缺点，因此研发分子伴侣的重复利用性及稳定性是实现其应用的关键。

你“放电”我“痛楚”

发现痛觉机制，鉴定并克隆相关离子通道

“痛、痛、痛”，在大脑的语境中，应翻译为“电、电、电”。

获奖者加利福尼亚大学旧金山分校的戴维⋅朱利叶斯用时十几年时间，只为回答一个问题：为什么用辣椒涂抹皮肤，会觉得火辣辣地疼。最终他发现了痛觉涉及的分子、细胞以及相关机制。

他的团队在1997年发表的突破性文章里，回答了辣椒素是如何使皮肤产生灼热感觉的问题，同时他们鉴定并克隆了相关的离子通道TRPV1。

TRPV1是位于感觉神经末梢的独特离子通道。这些通道可以开合，从而控制带电的原子跨越细胞膜运行。离子通道不断开合，电信号不断“跑位”，令神经细胞膜产生快速的电位变化，电信号就会沿着神经细胞传送到大脑。实验证明，TRPV1不但可以被辣椒素激活，在温度高于43℃时也会被激活。这也是为什么烫伤和抹辣椒水所产生的灼痛感，非常相似。

随后，朱利叶斯成功地克隆并鉴定了其他与感觉相关的离子通道，如TRPA1通道，它传导的是被芥末和其他含芥末油成分的物质所激活而产生的痛觉、刺激性感觉和炎症；TRPV2通道，它受激活的温度较TRPV1更高，警示更高温度带来的危险；TRPM8通道则可以识别低温痛觉和被薄荷醇激活，有冰爽的刺痛感。

痛感相关的离子通道能够警示机体做出保护自己的动作，例如TRPA1还能发现环境中的刺激性物质如丙烯醛等，而催泪气体、汽车废气等都存在丙烯醛，这些有害化学物质，在人类未进入化工社会之前，机体就懂得分辨了。可见，不同的离子通道产生的电信号不完全相同，对于大脑来说，来自痛感通道的不同电信号代表着不一样的危机。

随后，朱利叶斯鉴定出了在肠易激综合征(IBS)、关节炎和癌症等疾病中，与慢性疼痛相关的特定细胞靶点。他的团队为研发新一代非阿片类精准止痛药创造了坚实的理论基础。目前，有大量的研究工作集中于TRP通道，冀望以此为靶位，研发新型镇痛药物，避开阿片类药物成瘾、瘙痒等副作用。

你“纠缠”我“痴呆”

“tau蛋白假说”丰富神经退行性疾病表征分子种类

在tau蛋白之前，人们相信β-淀粉样蛋白是AD的“元凶”，多家大型医药企业以β-淀粉样蛋白作为“攻击关键点”研发治疗AD的药物，最终都折戟临床试验。

美国医学科学院院士、宾夕法尼亚大学教授弗吉尼娅⋅曼仪⋅李1991年提出了“tau蛋白假说”，认为AD患者神经元中会出现tau蛋白并组成缠结网络，抑制神经元的正常放电。她还在PD和肌萎缩侧索硬化症患者神经元中发现了类似的缠结结构。

李教授的研究主要集中在AD、PD、额颞叶痴呆(FTD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和相关神经退行性疾病。她的主要成就包括分别在上述疾病中发现tau、α-突触核蛋白和TDP-43等疾病相关蛋白，阐明这些蛋白在神经变性中的作用，发现FTD和ALS中的TDP-43蛋白聚合体，并揭示了不同细胞类型中不同形式的α-突触核蛋白是导致PD和多系统萎缩的原因。

李教授的发现不仅为寻找相关药物靶点开辟了一条新道路，还丰富了神经退行性疾病的表征分子种类，使得人们可以探究它们之间的相互关系，研究发病诱因的多样性。β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白是AD的标志性蛋白，针对其各自的毒性作用形式，已进行了广泛的研究。近期，两者在AD中可能的交互和协同效应已逐步得到阐明。

10岁女孩肥胖的背后

女童亮亮（化名）1岁左右时，出现眼球震颤、视力下降，伴随体重增长加速。

随着年龄的增长，亮亮的视力持续进行性下降，遇到光线刺激时，不能自主调节，出现畏光、不愿睁眼、不能分辨色彩的现象。今年10岁的亮亮，目前只能看清约10厘米之内的物品，需要通过学习盲文与外界交流。

近1年，亮亮又出现严重胰岛素抵抗、血脂异常、肝功能受损，糖化血红蛋白明显升高。

亮亮辗转于多家医院，接受佩镜矫正视力及眼部穴位按摩等治疗，但效果不佳，病情未能得到确诊。怀揣一丝希望，亮亮一家来到河南省儿童医院内分泌遗传代谢科。

根据患儿病情表现，该院内分泌遗传代谢科学科主任卫海燕发现亮亮的身体存在多系统异常，高度怀疑其患有罕见病，便迅速组织疑难罕见病诊疗中心专家团队为亮亮进行多学科会诊。

结合亮亮视力、听力、内分泌代谢、肾脏等方面的检查结果，来自儿研所、眼科、耳鼻咽喉头颈外科、肾脏风湿免疫科、内分泌遗传代谢科等多名专家联合进行反复论证和讨论，确诊亮亮患有Alstrom综合征。

Alstrom综合征即肥胖-视网膜变性-糖尿病综合征。它是由ALSM1基因突变导致的一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，属于纤毛病，发病率不足百万分之一。该疾病的治疗需要多学科介入，以达到改善患儿健康状况，提高其生活质量的目的。

卫海燕说，Alstrom综合征常累及多个系统，以进行性神经感觉退化和代谢紊乱为特征。患者婴儿期可出现伴有眼震和严重视力损害的锥杆型视网膜营养不良。儿童期出现听力下降、肥胖和高胰岛素血症。青春期及成年期更多以Ⅱ型糖尿病、高三酰甘油血症、扩张型心肌病等为主要表现。随着病情的进展，患者还可出现肝、肺、肾功能障碍及多器官纤维化，导致预期寿命缩短。首发症状常在1岁前出现，主要为视力或听力障碍，随着年龄增长，临床症状逐渐增多。

目前，Alstrom综合征尚无有效的根治手段，主要为对症治疗。对可能出现的并发症和症状，采取多学科团队干预，延缓疾病进展，以改善患儿症状，控制病情，提高患者的生存率。

卫海燕提醒，如果孩子在婴儿期出现眼球震颤、畏光，自幼出现肥胖、黑棘皮、极度胰岛素抵抗，应及时就诊，临床考虑Alstrom综合征。该病症发病机制不明，早期通过临床表现及基因明确诊断，不能治愈，但可以治疗。（记者丁玲 通讯员张英娴）