ob肥胖(ob肥胖小鼠)

光明网 2025年01月12日 01:14 0

文章目录：

1、关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气
2、黎明教授：多维度聚焦青少年肥胖的热点话题
3、“单纯性肥胖”，我们有妙招！

关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气

什么是真正“毕生未竟”的事业？非减肥莫属了。减肥苦、减肥累，一不留神就白费。

科学就是以解决人类难题为终极目标，科学家们解密的生命机制或许会“讨巧”地成就这番事业。9月5日，有着科学奥斯卡之称的科学突破奖将生命科学领域的奖项颁给了发现瘦素机制的洛克菲勒大学教授杰弗里·弗里德曼以及其他4位科学家，他们的研究为人类对于生命活动的机制带来了突破性认识，也为谜一样的多种疾病，带来最接地气的解释和解决方案。

你“失灵”我“暴食”

用基因定位技术发现导致肥胖的瘦素基因

对于大多数人来说，迈开腿、管住嘴能够有效控制体重，但对一些人来说，他们在食欲里“迷失”了心智，不停地吃，不停地饿。

生命科学里，一切症状都以物质为基础。弗里德曼就是从“不知道饱”的老鼠中找到了相关基因。他继承了该理论提出者格拉斯·高尔曼的“衣钵”，利用基因定位技术，发现了第一个肥胖基因ob基因，将其定位于6号染色体上。这一基因表达会形成一种分泌性蛋白，弗里德曼称之为瘦素 (leptin)。令人惊奇的是，该基因只在脂肪组织中活跃。这是出乎意料的，之前人们并不知道脂肪细胞也会分泌重要的激素。后来，他和其他研究者又鉴定了瘦素的受体，并发现瘦素控制体重，需要瘦素和瘦素受体同时存在，缺少任何一个都会使老鼠成为“饕餮者”。

这一在老鼠中的发现，后来被证实在人身上也同样存在，极少数人食量惊人，很可能因为他们的瘦素基因突变，产生的瘦素太少，这种病人在接受瘦素替代疗法以后体重迅速下降。有评论认为，预计在不久的将来以瘦素为主要成分的减肥药可能会出现。但也有研究表明，对于一些普通的肥胖者，瘦素不会使人瘦下去。

进一步地，人们希望寻找瘦素基因调控的“钥匙”。瘦素的基因由相邻的DNA序列和调节因子调节，这些基因在脂肪细胞中启动，控制瘦素的产生量，这个过程中一种叫做长非编码RNA调节瘦素产生，而并非寻常认为的转录因子（一种蛋白）。也就是说，除了增加瘦素本身，还可以通过其他的途径调节瘦素的产生，一旦瘦素对人体产生副作用，还可以有其他干预途径。

无论瘦素的减肥药是否会出现，或者是否有难以承受的副作用，瘦素的发现都让科学家找到了调控食物摄入和人体体重的生理学和神经科学机制，从而为理解肥胖的发病机制构建了全新的理论框架。

你“失误”我“衰老”

分子伴侣GroE让蛋白质折叠艺术感毕现

如果蛋白质的折叠是一件“鬼斧神工”的艺术珍品，那么分子伴侣GroE就是位技艺绝伦的“艺术家”。

它攫住那些散乱的蛋白，在自己独特的“工作室”中，通上ATP（三磷酸腺苷）带来的能量，让未折叠的多肽艺术感毕现。而此次获奖的马克斯·普朗克生化研究所研究员弗朗兹·乌尔里奇·哈特尔和耶鲁大学教授亚瑟·霍里奇就是发现这位“艺术家”的伯乐。

据介绍，哈特尔和霍里奇在研究的初期，发现了错误折叠或缺损的蛋白，他们想找到生命进程错误的原因。他们在试管中证实了一种被称为GroE的分子伴侣的活动，而后通过详细研究，利用高清晰度的结构分析，显现出其折叠腔的精确原子构造。

利用结构生物学的方法，霍里奇还直观地“拍”下了GroE工作时的“连帧快拍”，解决了折叠机制的原子结构。另外，哈特尔和霍里奇分别显示了GroE在封闭腔内捕捉了一个未折叠的多肽，在ATP能量的作用下，能在不同阶段改变其形状，直到最后释放出完整折叠的蛋白质产物。

随着老龄化，分子伴侣可能会工作“失误”，使得蛋白质聚集混乱，目前认为包括癌症、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）在内的很多老年性疾病都与之相关。许多研究正在探索如何恢复或者维持这些细胞的折叠机制，通过阻止衰老过程中蛋白质的错误聚合，保证身体正常、健康地运转。

现在，越来越多的蛋白质折叠的研究已转向利用分子伴侣GroE家族。有些学者已成功利用分子伴侣在体内和体外辅助蛋白质恢复功能。但分子伴侣在实际应用中尚存在费用高并需要与复性蛋白质分离等缺点，因此研发分子伴侣的重复利用性及稳定性是实现其应用的关键。

你“放电”我“痛楚”

发现痛觉机制，鉴定并克隆相关离子通道

“痛、痛、痛”，在大脑的语境中，应翻译为“电、电、电”。

获奖者加利福尼亚大学旧金山分校的戴维·朱利叶斯用时十几年时间，只为回答一个问题：为什么用辣椒涂抹皮肤，会觉得火辣辣地疼。最终他发现了痛觉涉及的分子、细胞以及相关机制。

他的团队在1997年发表的突破性文章里，回答了辣椒素是如何使皮肤产生灼热感觉的问题，同时他们鉴定并克隆了相关的离子通道TRPV1。

TRPV1是位于感觉神经末梢的独特离子通道。这些通道可以开合，从而控制带电的原子跨越细胞膜运行。离子通道不断开合，电信号不断“跑位”，令神经细胞膜产生快速的电位变化，电信号就会沿着神经细胞传送到大脑。实验证明，TRPV1不但可以被辣椒素激活，在温度高于43℃时也会被激活。这也是为什么烫伤和抹辣椒水所产生的灼痛感，非常相似。

随后，朱利叶斯成功地克隆并鉴定了其他与感觉相关的离子通道，如TRPA1通道，它传导的是被芥末和其他含芥末油成分的物质所激活而产生的痛觉、刺激性感觉和炎症；TRPV2通道，它受激活的温度较TRPV1更高，警示更高温度带来的危险；TRPM8通道则可以识别低温痛觉和被薄荷醇激活，有冰爽的刺痛感。

痛感相关的离子通道能够警示机体做出保护自己的动作，例如TRPA1还能发现环境中的刺激性物质如丙烯醛等，而催泪气体、汽车废气等都存在丙烯醛，这些有害化学物质，在人类未进入化工社会之前，机体就懂得分辨了。可见，不同的离子通道产生的电信号不完全相同，对于大脑来说，来自痛感通道的不同电信号代表着不一样的危机。

随后，朱利叶斯鉴定出了在肠易激综合征（IBS）、关节炎和癌症等疾病中，与慢性疼痛相关的特定细胞靶点。他的团队为研发新一代非阿片类精准止痛药创造了坚实的理论基础。目前，有大量的研究工作集中于TRP通道，冀望以此为靶位，研发新型镇痛药物，避开阿片类药物成瘾、瘙痒等副作用。

你“纠缠”我“痴呆”

“tau蛋白假说”丰富神经退行性疾病表征分子种类

在tau蛋白之前，人们相信β-淀粉样蛋白是AD的“元凶”，多家大型医药企业以β-淀粉样蛋白作为“攻击关键点”研发治疗AD的药物，最终都折戟临床试验。

美国医学科学院院士、宾夕法尼亚大学教授弗吉尼娅·曼仪·李1991年提出了“tau蛋白假说”，认为AD患者神经元中会出现tau蛋白并组成缠结网络，抑制神经元的正常放电。她还在PD和肌萎缩侧索硬化症患者神经元中发现了类似的缠结结构。

李教授的研究主要集中在AD、PD、额颞叶痴呆（FTD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和相关神经退行性疾病。她的主要成就包括分别在上述疾病中发现tau、α-突触核蛋白和TDP-43等疾病相关蛋白，阐明这些蛋白在神经变性中的作用，发现FTD和ALS中的TDP-43蛋白聚合体，并揭示了不同细胞类型中不同形式的α-突触核蛋白是导致PD和多系统萎缩的原因。

李教授的发现不仅为寻找相关药物靶点开辟了一条新道路，还丰富了神经退行性疾病的表征分子种类，使得人们可以探究它们之间的相互关系，研究发病诱因的多样性。β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白是AD的标志性蛋白，针对其各自的毒性作用形式，已进行了广泛的研究。近期，两者在AD中可能的交互和协同效应已逐步得到阐明。（张佳星）

黎明教授：多维度聚焦青少年肥胖的热点话题

编者按

今年的美国肥胖周（Obesity Week 2024）在美国德克萨斯州圣安东尼奥举行盛大开幕。青少年肥胖是临床医生和家庭成员关注的热点问题，在此次会议期间，有三项研究从不同维度阐述了青少年肥胖的相关问题：一项研究观察了与青少年肥胖及生活方式改变相关的微生物组和代谢组特征；另外一项研究在美国青少年和年轻人中评估增塑剂与代谢综合征的相关性；第三项研究对肥胖青少年在接受代谢与减重手术后10年的营养状态进行了评估。本刊特邀北京协和医院内分泌科黎明教授对上述研究进行了介绍并予以精彩点评。

肥胖青少年独特的年龄和性别依赖的血清代谢物特征

Oral-038 Unique Age and Sex Dependent Serum Metabolite Signature in Teens With Obesity

01背景

为开展儿童肥胖微生物组和代谢组研究，招募了健康体重的青少年（HWC，n=50）和肥胖青少年（OB，n=223），旨在6个月观察期内识别与青少年肥胖及生活方式改变相关的微生物组和代谢组特征。

02方法

使用线性回归模型分析65种靶向代谢物的血清水平，并调整年龄、性别、种族和基线体重指数（BMI）。分析代谢物水平与BMI第95分位数的百分比（%BMIp95）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）评分和C反应蛋白（CRP）相关性。对基线、3个月和6个月的粪便样本进行了16S rRNA和全基因组DNA测序。最终，将研究参与者的粪便微生物移植（FMT）到无菌小鼠中。

03结果

与HWC相比，OB青少年的血清支链氨基酸（BCAA）水平较高，但相关的支链酮酸（BCKA）水平较低。血清代谢物和CRP的关联与其和%BMIp95或HOMA-IR之间的关联相反。年龄和性别显著影响BMI与多种代谢物（包括BCAA和BCKA）之间的关联性。HWC和OB两组的肠道微生物多样性相似，但两组之间某些微生物基因和物种的丰度存在差异，并且能够预测BMI和CRP在6个月内的变化。与接受健康体重者FMT的小鼠相比，接受来自肥胖者FMT的小鼠的体重或脂肪质量的增量差异并不显著，但几种血清代谢物与小鼠体重增加相关。

04结论

肥胖青少年具有与成年肥胖人群不同的年龄和性别依赖的BCAA相关代谢特征。在青少年中，肠道微生物多样性并不像在更大龄人群中报道的那样依赖于肥胖状态。然而，某些微生物因素能够预测基线BMI及临床指标的变化。随着儿童肥胖治疗选择的扩大，对青少年肥胖生理和治疗反应的深入理解或许可以带来预防、治疗以及干预效果预测的新方法。

专家点评：

黎明教授

基于多组学，尤其是基于代谢组和肠道微生物组的队列研究，来探究青少年肥胖的发生机制和干预效果评价是研究的热点。这项研究主要基于儿童青少年队列，探讨肥胖相关的血清代谢学特征以及肠道微生物组的变化。研究首先使用线性回归模型分析了65种靶向血清代谢物水平，在调整了年龄、性别、种族和基线BMI后分析与%BMIp95、HOMA-IR和CRP的关系。同时比较了基线、3个月和6个月肠道微生物的变化情况。

研究显示肥胖青少年具有与成年肥胖人群不同的年龄和性别依赖的血清代谢物特征。这些结果为理解青少年肥胖的病理生理和挖掘代谢标志物提供了线索。由于肥胖青少年具有年龄和性别依赖的独特代谢物特征，在对该人群进行诊断和干预时，需要考虑这些因素的影响。

在肠道菌群方面，研究发现青少年的肠道微生物的多样性与肥胖状态关系不明显，这一结果与以往在中老年人群中发现的结果不完全一致，提示青少年肥胖可能存在独特的肠菌因素，需要进一步深入分析。该研究还利用无菌小鼠进行人源化粪菌移植，将肥胖和健康青少年来源的肠道微生物分别移植到小鼠中，比较是否会引起小鼠体重和身体成分的改变，尝试探究因果关系。尽管结果不如预期，但使用小鼠模型复制人类肠道微生物群相关表型本身也面临技术挑战，受到许多干扰因素的影响，这一结果的解读可能需要考察技术原因。综上，这篇报道为针对青少年肥胖开展肠道微生物组和代谢组学的研究提供了有价值的视角。

在美国青少年和年轻人中评估增塑剂与代谢综合征的相关性

Oral-058 Association of Plasticizers and Metabolic Syndrome in United States Adolescents and Young Adults

01背景

美国青少年和年轻成人中肥胖和代谢综合征（MetS）的患病率居高不下。尽管全球每年塑料/邻苯二甲酸酯的使用量超过300万吨，但邻苯二甲酸盐暴露与MetS之间的关系仍不明确。

02方法

该研究基于2011~2018年美国国家健康和营养调查（NHANES）的数据进行了横断面分析，考察了12~25岁参与者尿液中常见的邻苯二甲酸酯和增塑剂代谢产物的情况。将13种邻苯二甲酸酯/增塑剂代谢产物的尿液浓度进行四分位分组（以最低四分位数作为参考组），通过多变量分析评估MetS与邻苯二甲酸酯四分位数状态之间的关联。MetS诊断标准为，腰围升高和包括以下任意两项：高血压、空腹高血糖、高甘油三酯和/或高密度脂蛋白胆固醇降低。

03结果

最终分析共纳入2168名青少年及年轻人（平均18.1±0.2岁），49.7%为女性，20.7%为西班牙裔，55.5%为非西班牙裔白人，14.5%为非西班牙裔黑人；其中20.1%（95%CI：16.9~24.4%）患有肥胖，2.9%（95%CI：1.6~4.2%）患有MetS。在调整人口统计学指标和BMI后，暴露于较高浓度的单-2-乙基-5-羧戊基邻苯二甲酸盐（MECP；Q3 vs. Q1：调整后OR=3.13，95%CI：1.02~9.54，P=0.046）、单丁基邻苯二甲酸盐（MBP；Q3 vs. Q1：OR=4.44，95%CI：1.03~19.03，P=0.045）、单异丁基邻苯二甲酸盐（MIP；Q3 vs. Q1：OR=3.63，95%CI：1.10~11.99，P=0.035）、单-(2-乙基-5-氧己基)邻苯二甲酸盐（Q4 vs. Q1：OR=3.50，95%CI：1.00~12.23，P=0.049）以及单苄基邻苯二甲酸盐（Q4 vs. Q1：OR=3.72，95%CI：1.12~12.25，P=0.032）表现出更高的MetS患病风险。

04结论

几种邻苯二甲酸酯代谢产物与代谢综合征的高风险相关。该研究提示在该年龄段监测和限制塑料暴露以降低心血管代谢疾病风险的重要性。

专家点评：

黎明教授

环境内分泌干扰物对代谢健康的影响越来越受到关注。邻苯二甲酸酯类作为一种典型的环境内分泌干扰物，是常见的一类增塑剂，可通过皮肤接触、空气和灰尘暴露，以及饮食摄入等途径进入体内，越来越多的证据显示其与生殖毒性甚至癌变相关。该研究基于美国代表性的青年人群NHANES数据，全面探究了尿液中13种邻苯二甲酸酯/增塑剂代谢产物与12~25岁的年轻人群MetS风险之间的关系。

结果发现五种增塑剂代谢产物与MetS的高风险有关，进一步揭示了这类环境内分泌干扰物对心血管代谢的潜在影响，提示监测这些代谢物，特别是采取措施限制增塑剂暴露，对于保护年轻一代的心血管代谢健康可能也具有重要意义。增塑剂在日常生活用品中广为使用，有证据显示，我国居民增塑剂暴露也很普遍，需要开展相关研究，特别是对我国年轻人群生殖和代谢健康的影响需要高度重视。

肥胖青少年在接受代谢与减重手术后10年的营养状态评估

041-Nutritional Risks in Adolescents 10-Years After Metabolic and Bariatric Surgery

01背景

青少年在进行代谢与减重手术（MBS）后出现的营养缺陷问题备受关注。然而，目前的数据仅限于术后5年的跟踪随访，需要进行更长期的研究，以便更好地指导医疗服务者和患者及其家庭。因此，该研究旨在调查青少年时期接受MBS手术的人群在10年内多种微量营养素（铁蛋白和转铁蛋白、维生素A、B12、D、叶酸和钙平衡）的变化。

02方法

研究基于青少年减重手术纵向评估（Teen-LABS）队列，共纳入了260例青少年（平均年龄：17岁）。161例参与者接受了Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB），99例参与者接受垂直套袖胃切除术（VSG）。研究在基线和术后每年至10年期间检测微量元素水平，旨在评估微量营养素缺乏的发生率和流行率。采用广义混合模型计算发展为多种微量营养素缺乏的风险。

03结果

接受RYGB和VSG的参与者在10年内的BMI变化无明显差异，分别是（-20.6% [-24.8%, -16.4%]）和（-19.2% [-24.8%, -13.5%]）。与基线相比，RYGB和VSG术后10年内多种（≥2种）微量营养素缺乏的情况有所增加（从10%增至50%），且随着时间的推移，两种手术组微量营养素缺乏率均增加。在MBS术后10年，RYGB组中维生素A缺乏的患病率较VSG组更高（OR=0.37 [0.20, 0.68]，P<0.01）；VSG术后贫血的患病率显著低于RYGB组（分别为26.9%和62.1%，患病风险[PR]=0.43 [0.32, 0.58]，P<0.001）。

04结论

在接受MBS后10年，约有一半的患者出现了多种微量营养素缺乏。与基线时相比，这一比例增加了5倍，特别是在接受了RYGB手术的患者中，微量营养素的缺乏现象更为普遍，其中维生素A缺乏和缺铁性贫血的情况尤为显著。

专家点评：

黎明教授

代谢与减重手术是严重肥胖患者实现成功减重的重要手段，在成人已有数十年的开展经验，但由于青少年、儿童处于生长发育阶段，实施非常谨慎。对青少年人群进行代谢与减重术后的长期风险评估，特别是出现营养缺陷等问题备受关注，这需要累积相当的病例并进行长期随访研究以提供最佳决策。该研究利用Teen-LABS队列，对260例接受RYGB或VSG的青少年进行了长达10年的跟踪研究，无论是病例数还是随访时长，这些证据的获得都难能可贵。

研究结果显示，无论接受RYGB还是VSG，肥胖青少年在术后10年内的BMI均有约20%的显著下降，但与此同时，多种微量营养素缺乏的风险显著增加。特别是接受RYGB手术的患者，维生素A缺乏和术后贫血的发生率更高。这些发现提示我们必须更加重视青少年代谢与减重手术后患者的长期营养风险，并制定针对性的预防和管理策略。此外，在手术方式的选择上，不同手术范式可能会带来不同的营养风险。该研究提示VSG的风险收益可能优于RYGB。为患者提供个性化手术建议时，医生需综合考虑手术效果和潜在营养风险，以实现最佳的治疗效果。

随着代谢与减重手术的普及，我国肥胖青少年选择减重手术治疗肥胖症的例数也在增多，未来期望进一步开展此类研究，以形成中国人群特征的证据和决策，进而使我国青少年肥胖患者通过代谢与减重手术充分获益。

专家简介

黎明教授

北京协和医院内分泌科教授、研究员、博士生（后）导师

美国宾夕法尼亚大学/费城儿童医院 Visiting Scientist

《中华糖尿病杂志》、 BMC Endocr Disord等期刊编委

中国妇幼健康研究会肥胖控制专委会常委等

率先在中国儿童中开展不同代谢类型肥胖的精准识别和预警研究，获北京市科技进步二等奖(排名1)、中华医学科技三等奖（排名1）

主要研究方向：

肥胖、糖尿病发病机制及新标志物

摘要翻译：北京协和医院内分泌科研究生朱皓雪、吴思怡

资料来源：

Oral-038 Unique Age and Sex Dependent Serum Metabolite Signature in Teens With Obesity. ObesityWeek 2024 meeting.

Oral-058 Association of Plasticizers and Metabolic Syndrome in United States Adolescents and Young Adults. ObesityWeek 2024 meeting.

041-Nutritional Risks in Adolescents 10-Years After Metabolic and Bariatric Surgery. ObesityWeek 2024 meeting.

“单纯性肥胖”，我们有妙招！

在减肥过程中

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要认识自己的肥胖类型

才能有针对性、高效地减肥哦

▶病例分享

潘先生是一名教练，让他最痛苦的就是腹部脂肪堆积。
•体重：82.7kg
•身高：1.71m
•计算BMI：28.3
•体脂率：22.3%

结论：属于肥胖

随后至推拿科门诊就诊，通过5次推拿治疗及饮食习惯改变后，体重：81.2kg，体脂率：19.9%。体脂率、体脂肪重量及体重均有明显下降。如下图：

▶什么是单纯性肥胖？

肥胖（Obesity，OB）是脂肪在体内由于各种原因导致人体能量消耗能量小于摄入热量从而脂肪被过度堆积或脂肪分布异常导致体重超过正常范围的疾病。根据肥胖的发病因素不同，可分为原发性和继发性两种，原发性肥胖又叫做单纯性肥胖。

诊断标准：

根据BMI对成人超重或肥胖进行判定，24.0kg/m2≤BMI<28.0kg/m2为超重，BMI≥28.0kg/m2为肥胖。

中心型肥胖可以用腰围判定，男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm为成人中心型肥胖。

图片来源：杭州健康管理个人顾问

▶肥胖带来的危害有哪些？
•心脑血管疾病
•糖尿病
•代谢综合征

•骨关节疾病

•妇科疾病

•肿瘤

▶如何预防肥胖？

1. 管住嘴、迈开腿：

（1）有氧运动：每周进行中等强度有氧运动至少 150 min，最好每天运动 30~90 min，每周运动 3~7 d，总共达到 200~300 min/周。

（2）抗阻运动：2~3 次/周，隔天进行。重量以自身承受范围之内。

（3）减少摄入高碳水食品，多摄入青菜及蛋白质。

2.避免熬夜。

3.补充足够水分。

4.减少生活压力，避免暴饮暴食。

广州中医药大学深圳医院

推拿科特色治疗

“通腑泄浊推拿手法”源于我科引进深圳市“医疗卫生三名工程”-长春中医药大学王之虹教授长白山通经调脏手法流派团队，我科学科带头人刘鹏教授为该流派第四代传承人，致力于中医药推结合治疗脏腑相关疾病的临床及机制研究。认为肥胖的病位在脾胃，基本病机以腑气不通，浊邪内生为主，故对其进行治疗时，以“通腑泄浊”为基本治疗原则。

“通腑泄浊推拿手法”以 “长白山通经调脏手法流派”团队的腹部推拿手法为理论基础，主要治疗部位以腹部为主，从腹部穴位着手，从而促进腹部血液循环，增快肠道蠕动，达到健脾气，通腑气，泻浊气，使膏、脂得消。

医师简介